膈肌療效評價方法在呼吸系統疾病應用及進展

周林瓊 王明航 段春磊 李慧茹 林曉紅 楊江

(1河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，河南 鄭州 450000；2河南中醫藥大學；3河南中醫藥大學呼吸疾病診療與新藥研發省部共建協同創新中心 河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室)

流行病學顯示，慢性呼吸道疾病導致的死亡和健康損失呈上升趨勢，2017年估計有391萬人死于慢性呼吸道疾病，占全球所有死亡人數的7%〔1〕。因此，呼吸系統疾病的防控尤為關鍵。呼吸肌是呼吸運動的動力泵，膈肌是胸腔與腹腔間的肌肉-纖維結構，占呼吸肌功能的60%～80%，膈肌功能障礙是引起呼吸衰竭的重要機制之一。對膈肌結構及功能的評價在疾病的診斷和評估慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重癥患者的病情嚴重程度評估及預后等方面應用廣泛。因此，在呼吸系統疾病的臨床實踐和研究中，膈肌療效評價方法是其重要的組成部分。

1 膈肌療效評價方法內容

1.1影像學

1.1.1普通X線 雖然胸片和透視有較強的輻射但診斷的特異性相對有限，不過其價格低廉、操作簡便，目前仍是評估膈肌功能常用的檢測手段之一。研究表明，胸部X線在單側膈肌麻痹中的診斷比雙側更可靠。在單側膈肌麻痹情況下，胸片顯示為典型不對稱的膈肌抬高，其敏感性陽性預測值高達90%，而特異性低(44%)〔2〕。雖然“嗅探試驗”可進一步確認診斷，但6%的非膈肌麻痹患者可觀察到假陽性的嗅探試驗結果〔3〕。隨著技術的發展，實現了一種稱為“動態胸片”的功能性X線成像方法。該方法能夠提供肺通氣和循環的微小像素值變化，其變化與膈肌移位密切相關〔4〕。在常規的吸氣水平成像外，加以呼氣水平進行額外成像，可以測得膈肌的偏移量，也可以評估膈肌運動和呼吸引起的肺部X射線半透明變化〔5〕，為肺部疾病的診斷提供了有效的功能信息。因此，該方法有望成為一種快速、簡便的評價膈肌運動和局部肺氣流的方法〔6〕。但在呼吸過程中動態胸片上可能仍有大量未使用的信息，還需進一步研究挖掘動態胸部攝影的潛力。鑒別或確定其他可出現類似表現的疾病，如膈疝、肺下積液、肺葉不張或膈下膿腫等，則需要選擇CT或超聲進一步成像來確定。

1.1.2電子計算機斷層掃描(CT) CT成像可非侵入性地區分胸片不能鑒別的膈肌抬高，特別是對膈疝的診斷〔7〕。其膈肌損傷及創傷性膈疝的靈敏度為82%、特異度為92%〔8〕。隨著 CT 成像技術的迅速發展，在膈肌功能檢測、膈肌功能異常的診斷、鑒別及療效評價等方面受到越來越多的關注，特別是多層螺旋CT的多平面重建技術，可以精確測量肌肉的長度、表面積和形狀，通過觀察殘氣容積和肺總量時膈肌形態學參數，如(膈肌總長度、對合長度、對合面積等)的變化來對膈肌功能進行評估〔9〕。

1.1.3磁共振成像(MRI) 隨著MRI技術的發展，除了快速、定量的顯示膈肌解剖結構、引導干預和手術等治療外，其在膈肌功能信息的診斷是目前的研究重點，尤其是MRI三維重建和動態成像。研究發現，膈肌三維重建技術可以達到可視化、定位、分類和量化缺損〔10〕。還有學者提出一種基于二維膈肌輪廓的回顧性四維-MRI重建方法，以在出現明顯呼吸變化的情況下提高四維-MRI的質量，雖然四維-MRI比四維-CT提供更好的軟組織對比度，但是經常會觀察到運動偽影〔11〕。Freedman等〔12〕建立了一種四維T2加權MRI的運動建模和超分辨率的方法，顯示出較少的縫合偽影。動態三維MRI可以評價呼吸過程中呼吸肌的功能相互作用，量化參與呼吸動作的不同肌群的貢獻，并描述膈肌形狀變化的特征，與反映綜合呼吸肌能力的肺功能測試相比，可能對中度膈肌無力更敏感〔13〕。Bhave等〔14〕評估了所提出的盲壓縮感知算法，可以提高動態三維MRI的肺容積和膈肌運動的空間和時間分辨率，并可以用于肺容積和膈肌運動的動態三維自由呼吸的MRI檢查，為引導放射治療提供可靠的胸腹部四維信息。

1.1.4超聲成像 超聲在評估膈肌功能方面具有優勢，如用二維或M型超聲測量膈肌偏移及吸氣時膈肌厚度的變化。超聲測量的膈肌厚度、偏移和增厚率是常用的評價膈肌功能的方法。由于超聲的無創、易操作等優點，它是目前重癥監護病房(ICU)患者呼吸肌檢查的首選方式。在ICU中，機械通氣可以迅速導致膈肌損傷和變薄〔15〕。研究發現〔16〕，預測撤機的膈肌偏移臨界值為1.25 cm，膈肌厚度的變化百分比臨界值為21.5%，敏感性均>90%。在危重的機械通氣患者中，膈肌厚度與收縮能力之間沒有顯著關系，而膈肌增厚比率能可靠地判斷膈肌功能障礙，其與脫機成功相關性高于膈肌厚度、膈肌偏移〔15〕。有學者發現，膈肌增厚淺快呼吸指數取72.6次/(min·mm)為截斷值，預測拔管的敏感度和特異度分別為100.00%和72.20%，比膈肌增厚率及傳統淺快呼吸指數更準確〔17〕。而對于術后懷疑膈肌麻痹或膈神經損傷的患者，膈肌超聲檢查可與膈肌肌電圖和膈神經中樞神經系統聯合檢查。因此，膈肌超聲對診斷膈肌功能障礙是有用和準確的。

1.2電生理指標

1.2.1膈肌肌電圖 膈肌肌電圖是客觀評價神經損害后膈肌功能的重要方法。經電刺激與磁刺激誘發的復合肌肉動作電位(CMAP)可作為膈肌運動傳導的評價指標。在深吸氣時CMAP波幅較高，但潛伏期不隨呼吸相變化〔18〕；潛伏期延長是膈神經損傷的重要指標。研究發現，在超聲上，膈肌CMAP波幅與用力肺活量(FVC)和膈肌偏移幅度均呈中度相關，表明膈肌CMAP波幅可能在更廣泛的意義上反映呼氣肌的表現〔19〕。Pinto等〔20〕發現在評估早期肌萎縮性側索硬化癥進展時，神經刺激比超聲測量膈肌厚度更敏感。

1.2.2膈神經傳導(PNC) PNC及膈肌肌電活動的測定作為呼吸功能障礙評價的客觀指標，有助于在呼吸衰竭和呼吸道疑似神經肌肉疾病的患者中檢測呼吸受累。PNC的參考值的左側和右側平均波幅的下限分別為0.28 mV和0.25 mV；潛伏期與年齡相關〔21〕。但膈神經傳導檢查對膈神經病變的評價常伴有假陰性。Johnson等〔22〕提出一種評估膈神經病變的新的膈神經傳導-膈肌超聲聯合方法，可以在一定程度上提高膈神經病變的診斷準確率。有學者發現，峰值食管膈肌肌電圖與峰值體表呼吸肌電圖各自測定的神經呼吸驅動之間有很強的相關性，因此支持將體表呼吸肌電圖作為一種無創性的方法來定量神經呼吸驅動〔23〕。

1.3力學指標 呼吸力學的評估是臨床實踐和研究的重要組成部分，有助于診斷、表型患者、評估治療效率和患者隨訪。

目前認為跨膈壓測定能夠較好地反應膈肌綜合力量和貯備力，但測量是有創的，因此不推薦臨床上首選來評估膈肌功能。在COPD患者中顫搐性跨膈壓(PdiTw)下降與第1秒用力呼氣容積(FEV1)的下降呈線性正相關，與受試者主觀因素無關，且PdiTw比最大吸氣壓(MIP)更能預測機械通氣晚期重癥患者的預后〔24〕。而吸鼻跨膈壓和食管壓力、PdiTw是肌萎縮性側索硬化癥患者無通氣生存的重要預測因子，其中最大呼氣壓(MEP)和PdiTw是絕對生存的預測因子，而PdiTw是死亡分層最有力的生物標志物〔25〕。顫搐性氣管內壓與PdiTw呈高度線性關系，并可客觀評價膈肌功能的動態變化〔26〕。而最大鼻腔吸氣壓是非侵入性的，且產生比MIP更高的壓力〔27〕。在聯合檢測時〔28〕，在MIP中加入最大鼻腔吸氣壓檢測，吸氣肌無力的假陽性診斷減少了20%，將咳嗽胃壓檢測加入MEP可將呼氣肌無力的假陽性診斷降低30%。頸磁刺激診斷膈神經病變傳導異常的敏感性和特異性分別為0.91和0.84，其陽性預測值為0.81，陰性的預測值為0.92〔29〕，可作為標準化評價膈肌功能的方法。Poulard等〔30〕提出與超快超聲結合，得到的膈肌最大軸向速度和PdiTw呈正相關，開拓了非侵入性和完全非意志性評估的前景。然而目前，有創性測量跨膈壓仍然是客觀評估呼吸肌功能的金標準。

1.4肺功能指標

1.4.1最大靜態吸氣或呼氣壓力 其可以簡單、無創地評估被檢者整體呼吸肌力量〔29〕，但缺乏特異性，在臨床中的使用有限。其測定值與最大跨膈壓的相關程度高，但最大靜態吸氣壓可能低估膈肌功能。因此常作為評價膈肌功能的一種合理的替代方法〔31〕，同時應結合整體臨床情況解釋結果。

1.4.2肺活量(VC) VC反映了呼吸肌無力和靜態機械負荷的綜合作用。雖然VC診斷特異性較差，但它具有簡單、高重復性和良好的參考價值，在急慢性肌無力患者病情監測中作為常規檢測方法。由于重力對腹部內容物的作用，仰臥位和直立位相比，VC明顯下降。從坐位到仰臥位時VC的變化百分比〔ΔVC-仰臥位(%)〕的測定，已作為篩查膈肌功能障礙的試驗〔32〕。然而，一些呼吸困難的人不能忍受臥位，ΔVC-仰臥位(%)在臨床的應用是有限的。研究發現〔33〕，MEP/MIP為1.5時，檢測單側膈肌麻痹的敏感性和特異性分別為87%、45%。比值為3.0時，檢測雙側膈肌麻痹的敏感性為85%、特異性為84%，即MEP/MIP和ΔVC-仰臥位(%)的敏感性和特異性相當，并可以減少對仰臥位肺功能測定的需要，可以作為篩查疑似單純性膈神經病變患者的替代方法。

2 膈肌療效評價方法在呼吸系統疾病中的應用

2.1不明原因的呼吸困難的診斷 呼吸肌功能障礙可導致呼吸困難甚至呼吸衰竭。如膈肌麻痹的臨床表現往往不具特異性，包括仰臥位、氧氣或機械通氣的脫機困難、不明原因的呼吸窘迫、不對稱的呼吸模式等。因此，在許多臨床情況下，需要評估膈肌功能〔34〕。此外，機械通氣患者出現明顯的膈肌無力和不明原因的呼吸衰竭，應特別懷疑呼吸肌功能異常疾病(如重癥肌無力、成人型龐培病和慢性炎癥性脫髓鞘多神經病等)。這些疾病是可以治療的，并可表現為原發性呼吸肌受累和急性呼吸衰竭〔35〕。因此，一些不明原因的呼吸困難，應當警惕呼吸肌功能異常，并積極進行全面的呼吸肌功能檢查〔36〕。

2.2在COPD中的應用 COPD的患者常伴呼吸肌功能異常，而由于呼吸肌無力造成的高碳酸血癥性呼吸衰竭是這些患者的最重要死亡原因。超聲可以客觀量化膈肌運動幅度，判斷膈肌疲勞，篩選COPD患者，其結果與FEV1、FVC、FEV1/FVC具有很好的相關性〔37〕。在COPD患者中發現膈肌運動度和最大自主通氣量之間也有很強的相關性〔38〕。有學者發現，對經食管膈肌肌電活動、表面膈肌肌電活動、表面胸骨旁肌電圖和表面胸鎖乳突肌肌電圖使用均方根進行量化，可作為COPD患者神經呼吸驅動的有效生理標志物〔39〕。

此外，通過對COPD患者的膈肌功能的檢測，如膈肌肌電參數的變化、神經呼吸驅動、膈肌長度變化等指標的改變來對COPD嚴重程度加以評價，有助于識別臨床癥狀的惡化、預測COPD急性加重住院治療的必要性及肺康復治療預后。通過膈肌肌電圖測得的神經呼吸驅動，可以作為肺功能、FEV1、運動耐量等測試的補充，以達到更好的COPD管理并減少急性加重〔40〕。膈肌超聲發現功能性殘余容量時并列區域膈肌長度變化的內在變化百分比(Δlzapp%)≥10%能區分經肺康復后的6 min步行距離(6MWD)改善的患者，敏感性為83%，特異性為74%〔41〕。經吸氣肌訓練后，COPD患者的膈肌肌電圖相對最大值降低，吸氣肌力和運動耐力較對照組提高更多，并且勞力性呼吸困難和運動耐力得以改善〔42〕。Rocha等〔43〕提出在COPD患者的管理中可以使用手動膈肌釋放技術，發現該技術可以改善COPD患者的膈肌活動度、運動能力和吸氣量。因此，通過COPD患者在某些治療前后，吸氣肌力和耐力、生活質量的影響及相應的一些指標的改變，可以對COPD患者的肺康復治療、呼吸功能干預、有氧訓練等治療方案加以評價。

2.3在ICU機械通氣脫機中的應用 在ICU中患者多數需要機械通氣，而潛在的疾病或機械通氣本身會引起膈肌功能障礙。通過評估雙側前磁膈神經刺激所產生的PdiTw來對患者膈肌功能進行評估，發現ICU中機械通氣的患者平均產生的PdiTw僅為正常水平的20%，而高比例的機械通氣患者的PdiTw水平要低得多，提示更嚴重的膈肌無力〔35〕。一項meta分析發現，膈肌功能障礙是危重患者脫機失敗的預測因子。膈肌偏移或膈肌增厚分數預測脫機成功的合并敏感度為85%，合并特異度為74%，但存在一定的局限性，如納入的研究具有高度的異質性、超聲診斷的標準尚不統一、研究數量少等〔44〕。但膈肌偏移和膈肌增厚率在預測脫機結局方面顯示出良好的診斷性。研究發現〔45〕，右半膈肌偏移和其變化聯合檢測預測拔管成功敏感度和特異度分別為92.0%、83.3%，可作為預測機械通氣患者拔管結局的指標。

2.4在其他肺部疾病中的應用

2.4.1哮喘 哮喘患者行膈肌功能檢查，發現患者出現膈肌變扁平，雙側CMAP的時限縮短、潛伏期延長、波幅升高，此外，研究發現肺容積決定著膈肌的位置和呼吸肌的功能，而慢性氣流受限可以改變膈肌的位置，進而影響了吸氣肌的功能和運動耐力，改善膈肌功能有助于氣流受限疾病的治療及康復〔46〕。通過對43例哮喘患者研究發現，在吸氣肌訓練的基礎上加以手法療法和治療性運動方案能夠更有效地改善 MIP，而 MIP在檢測早期呼吸肌功能障礙方面可能更敏感〔47〕。因此對膈肌功能的檢測，有助于評估哮喘患者病情嚴重程度和治療效果。

2.4.2睡眠呼吸疾病 睡眠呼吸疾病與呼吸肌功能密切相關。因肌電圖可用于量化呼吸努力，研究表明，如果記錄多導睡眠圖信號同時檢測食道壓力和膈肌肌電，可以準確鑒別呼吸暫停類型〔48〕。此外，通過對呼吸功能檢查可以指導設置持續氣道正壓治療時的壓力，評價上氣道阻力和呼吸中樞驅動的變化〔49〕。因此，在睡眠呼吸疾病診治及研究中應進一步強調呼吸肌功能檢測的價值。

2.4.3肺氣腫 研究發現〔50〕，肺氣腫患者的膈肌長度、最大跨膈壓、PdiTw均低于正常人。治療后最大跨膈壓和PdiTw均恢復到正常范圍，并且呼吸困難和生活質量的改善與肺容積和膈肌長度的變化相關。此外，肺氣腫組的患者在相同肺容積的功能殘存容量可以比正常受試者產生更高的跨膈壓峰值，因此，對膈肌功能的評估可以反映病情的輕重程度。

2.4.4塵肺病 塵肺病是一種職業性慢性呼吸道疾病，以彌漫性肺纖維化為主要表現，隨病期的進展呈進行性加重。有學者發現〔51〕，經長期的體外膈肌起搏治療，可以改善塵肺病合并COPD患者的呼吸困難癥狀、肺功能。因此，通過對膈肌功能的評估和治療訓練有利于改善塵肺病患者的生存質量。

綜上，對膈肌力學、結構和功能的評估是呼吸系統疾病的重要組成部分，了解膈肌療效評價方法在慢性呼吸系統疾病、重癥患者中的診斷、治療及預后評估等方面具有重要意義。但目前由于數據有限及研究方法的廣泛差異，膈肌功能的檢測尚無統一診斷標準，而以聯合評估為主要手段，并且尚未發現更有效的方法阻止或逆轉呼吸系統疾病的發展。因此對膈肌療效方法的規范及探索新的行之有效的治療、康復及預后的方法具有重要的臨床和社會價值。