帕金森病中醫藥研究進展

劉京 劉得水 榮華 谷英男 秦文 郭科東 張靖艷 張曉杰

(1黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2齊齊哈爾醫學院；3黑龍江護理高等?？茖W校)

帕金森病(PD)是西醫病名，也叫震顫麻痹。PD患病率50歲后逐漸升高，85～89歲達到峰值(男性1.7%，女性1.2%)，在全球疾病負擔研究(GBD)2016納入的所有神經系統疾病中，PD增長速度最快〔1〕。PD作為一種高病殘率的中樞神經系統退行性疾病，嚴重影響老年人健康〔2〕。其臨床表現是靜止性震顫或強直僵硬麻痹、行為遲緩、姿勢步態異常等多種癥狀。致病機理多為含色素的神經元變性、缺失，以黑質致密部多巴胺(DA)能神經元尤為顯著〔3〕。其發病原因尚未完全明晰，可能與遺傳、環境、年齡及氧化應激等因素有關。臨床上多巴類和抗膽堿類藥物是其治療的主要藥物，西醫治療可以直接緩解癥狀，但不能控制疾病進程，并在長期的治療過程中，出現耗損現象、開關現象等不良反應〔4〕。中醫藥在PD的治療中有著一定療效和優勢，如緩解主癥，配合西藥增強療效，減輕患者長期服用醫藥所產生的不良反應?，F對近年來中醫藥治療PD的認識研究進行綜述。

1 中醫對PD的認識

中醫學中無PD名，根據其臨床發病特點及臨床表現，在中醫學中屬于“顫病”“拘病”或“顫拘病”范疇。早在《黃帝內經》中有“其病動搖” “掉為顫掉，眩為眩運，風淫所致也”?！端貑枴分小爸T風掉眩，皆屬于肝”“諸暴強直，皆屬于腎”“諸痙項強，皆屬于濕”，其中“掉”“強直”“痙”均為PD運動障礙的癥狀。后世醫家對本病不斷深入研究和發展，成果頗豐。鄭春葉等〔5〕認為以靜止性震顫為主者可擬診為中醫“顫病”；以肌肉緊張拘緊，行動遲緩為主者可擬診為中醫“拘病”，二者皆明顯者可擬診為中醫“顫拘病”。張永超等〔6〕在黃世敏等〔7〕“虛氣留滯”的病機理論基礎上，進一步闡明PD的發病基礎為諸氣虧虛、肝腎不足(虛氣)；其重要病理環節為氣滯、痰濁、血瘀、內風毒損(留滯)。楊明會等〔8〕認為其病位在腦，病性為本虛標實，以腎虛為本、瘀血阻滯腦絡為標。腎精虧虛不能滋養肝木，則血脈滯澀、筋脈失養、瘀血停滯、蘊結腦竅、精血不繼、腦髓失充。李紅杏等〔9〕認為本病以肝腎虧虛、氣血不足為本，風、痰、火、瘀等致病因素為標。張杰等〔10〕對馬云枝教授治療PD的經驗進行了闡述，認為本病的發病根本是肝腎虧虛，病機為脾虛痰濁瘀血內生。年老腎氣衰少，氣不推動則血行凝滯，津液失布則痰濁內生，痰瘀交阻于腦竅經脈，脈道澀滯，血失流暢，諸臟腑四肢百骸失于濡養而見肌肉強直、震顫、活動障礙等癥。文曉東等〔11〕認為其病在厥陰，厥陰以肝和心包的臟腑經絡氣化為基礎，有寒熱相雜之性，厥陰臟虛、肝臟功能失調，寒熱相激，陰陽相蕩而風起顫動。綜上可知，多數醫家認為本病因漸入老年，肝腎自虧，筋脈失養；或長期從事體力勞動、房事不節等消耗肝陰腎津；或因情志過極，氣機失調等，致虛風內動而發病。病位在筋脈與腦，與肝、脾、肺、腎等臟有關，病性為本虛標實，即肝腎虧虛、氣血不足為病之本，風、火、痰、瘀之毒為病之標，標本之間相互影響。因此，臨床治療PD多以滋補肝腎、益氣養血為主〔12，13〕。

2 中醫對PD的治療

2.1經典方藥 中醫藥在PD治療方面有悠久歷史，后世醫家在此基礎上不斷豐富發展，如鎮肝熄風湯、大定風珠等，均有不錯的療效與評價。李曉明等〔14〕實驗研究表明鎮肝熄風湯對PD肝陽上亢證大鼠的腦組織氧化損傷具有保護作用，抑制PD肝陽上亢證大鼠中腦組織的氧化應激反應，其機制可能與其活化腦組織核因子(NF)E2相關因子(Nrf)2抗氧化防御體系有關。Liu等〔15〕實驗研究發現發現天麻鉤藤飲(TGY)水提取物可減輕SH-SY5Y細胞的凋亡和PD大鼠中DA能神經元的損失，降低α-突觸核蛋白(syn)的水平并阻止DA能神經元變性，對體內外PD模型有神經保護作用。陳秀艷等〔16〕實驗結果表明地黃飲子對PD腎虛證模型大鼠有明顯治療作用，其通過調控下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，降低腦組織內脂褐素、單胺氧化酶含量等，延緩DA神經遞質降解速度，且降低黑質區DA能神經元的損傷。楊芳等〔17〕用三甲復脈湯加減治療姿勢不穩或步態障礙型PD患者的抑郁和睡眠障礙，且與左旋多巴合用增強療效，研究發現其機制可能與外周血白細胞介素(IL)-17的調節和尿酸的水平有關。劉輝等〔18〕將96例伴發疼痛癥狀的肝腎陰虛型PD患者，隨機均分為對照組和觀察組，兩組同時給予多巴絲肼片治療，對照組加服復方海蛇膠囊，觀察組加服大定風珠加減治療，治療1個月后結果對比顯示，大定風珠加減聯合西藥可明顯改善患者疼痛癥狀，改善修復神經功能，提高療效。徐驍等〔19〕選取PD患者60例，隨機均分為研究組和對照組，對照組繼續服用原劑量常規西藥，研究組在西藥的基礎上加予芍藥甘草湯加味，治療3個月后，結果對比表明，對照組有效率43.33%，研究組有效率83.33%，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，芍藥甘草湯可以改善PD患者的臨床癥狀，療效優于單純西藥治療且可降低西藥的用量和不良反應。

2.2專方驗方 葛邦雨等〔20〕自擬熄風定顫合劑：當歸15 g，川芎15 g，益母草20 g，生麥芽60 g，洋金花 0.6 g，桑葉15 g，白蒺藜 15 g。用水煮醇沉法制成合劑 200 ml，酌加矯味劑與防腐劑。每日 3 次，每次 100 ml。周風華等〔21〕對蛋白酶抑制因子誘導的 PD大鼠用熄風止顫合劑進行干預，發現其癥狀明顯好轉。其作用機制可能是改善黑質DA神經元的超微結構，降低了DA神經元的凋亡。豐廣魁等〔22〕自擬鎮顫舒膠囊：生白芍、珍珠母各 30 g，鉤藤15 g，當歸、僵蠶、葛根、厚樸各 12 g，黃芪 16 g，炙甘草 9 g，川芎 6 g。藥物經水煎，醇提，酸浸，酶解等提取揮發油，按一定比例混勻為末分裝成膠囊，有補益精血，柔肝熄風之效。卞光榮等〔23〕進一步闡明該藥對早期震顫為主型PD療效顯著，其作用機制可能與提高PD患者血漿DA水平有關。傅麗萍〔24〕自擬熄風定震湯：天麻 10 g，熟地黃、當歸、川芎、白芍、鉤藤各 15 g，黃芪 20 g。水煎煮，去渣取汁，每日1劑，12 w為1個療程。臨床上有明顯改善PD癥狀，安全有效且能減輕美多巴的毒副作用，全方共奏平肝祛風、益氣養血、舒筋榮脈之功。其機制可能是通過抑制氧化應激以延緩PD的發展。徐鵬恒等〔25〕自擬治療PD的中藥基礎方：復方地黃方(熟地黃 20 g，白芍 30 g，鉤藤 15 g，珍珠母 15 g，丹參 20 g，石菖蒲 12 g，全蝎2 g)。根據不同臨床癥狀，隨證加減，在延緩疾病進程上取得顯著療效。張蕾等〔26〕進一步研究證實本方多靶點，多途徑作用于PD發病，有降低化學合成藥物的副作用，有“增效減毒”之效。其作用機制與提高DA含量，抑制氧化應激反應相關。

2.3中醫特色療法 有研究者發現針刺陽陵泉可改善小鼠運動能力，針刺誘導的突觸DA可得性增強，對DA能神經元的恢復有重要作用〔27〕，其后有研究者表明針刺陽陵泉可使PD患者大腦中央前回和前額皮質活躍度強于正常人〔28〕。又研究發現針刺陽陵泉穴有清除異常積聚的α-syn自噬的作用，減輕小鼠α-syn積累以緩解其毒性，提高 PD模型小鼠的運動功能〔29〕，提示針刺陽陵泉可能是治療PD的有效方法。最新研究表明，杞菊地黃丸配合針刺陽陵泉可增強PD模型大鼠的抗氧化能力，且有保護神經功能〔30〕。此外，馬駿等〔31〕用電針療法對PD模型大鼠的實驗表明，取“風府、太沖”穴可保護DA神經元，其作用機制可能與內質網應激途徑下游細胞的凋亡因子相關。Toosizadeh等〔32〕用電針療法對15例PD患者的臨床觀察表明，取百會、大椎、合谷、太沖、太溪、委中、陽陵泉、三陰交、足三里、足運感區、平衡區等，可減緩PD患者的整體癥狀，減輕患者痛苦。針灸在臨床試驗中對PD的治療效果頗豐，可調節抗氧化防御系統〔33〕，對小膠質細胞的激活和炎癥反應有抑制作用〔34〕，也可減少抗PD藥物用量并降低其藥物不良反應，改善臨床癥狀〔32，35〕。針灸有簡、便、廉、驗的特點，在治療 PD方面有獨特的優勢和潛力，臨床應用廣泛。

2.4單味中藥提取物 甘草苷和異甘草素是中藥甘草的兩種有效成分，兩者均可減少α-syn寡聚體和纖維的形成，且異甘草素可降低α-syn聚集所致的膜損傷等作用，減輕DA能神經元的變性壞死〔36〕。香椿子多酚通過下調p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路而有效逆轉6-羥基多巴(OHDA)所致的PC12細胞損傷，從而減輕PD模型的神經炎癥反應〔37〕。獨活香豆素可改善PD模型大鼠行為學異常，其機制可能與降低大鼠血清IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α炎癥因子表達有關〔38〕。姜黃素可抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)刺激的原代星形膠質細胞中促炎細胞因子的產生，其通過影響NF-κB和干擾素調節因子(IRF)3途徑減輕神經炎癥〔39〕。同時，姜黃素也可上調堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，神經生長因子(NGF)和受體酪氨酸激酶(Trk)A的表達，升高黑質中的DA和乙酰膽堿水平，由此可見，姜黃素是通過改善神經功能來發揮對PD大腦的保護作用〔40〕。紅景天苷、丹皮酚和白藜蘆醇均能穩定提高線粒體膜電位水平以保護神經細胞，減輕氧化應激反應，從而對DA能神經元發揮保護效應〔41～44〕。以上研究證實，單味中藥提取物在減少細胞損傷凋零，神經炎癥反應、清除氧自由基、保護DA能神經元方面發揮重要作用，治療價值明顯。目前對單味中藥提取物治療 PD有大量實驗研究報道，但其臨床研究較少，有待更多的臨床研究證實其療效。

綜上，中醫藥治療PD療效顯著，且中醫辨證論治的最大優勢體現在為PD患者設計承擔最小風險，獲得最大治療利益的個體化治療方案，非千人一方。但中醫辨證分型特點的實驗指標及評價體系尚未統一，客觀臨床療效評價的體系亟待完善；其次，在專藥專方上，以辨病為主體，固定或相對固定(如基本方加減治療)的方藥，其優點是用途明確，藥效力專，便于總結資料。但專藥專方的文獻報道樣本量小，療效評價標準和方法應用的差異性較大。再者，針灸作為非藥物手段治療PD，在改善運動癥狀和非運動癥狀方面都有明顯療效，但針灸方法很難做到量化及標準化，在臨床治療PD可操作性和同一性方面存在難度。因此中醫藥對PD的治療仍需進一步完善和改進，建立切實可行的分型標準與用藥規范，篩選出最優的臨床解決方案，為更多的病患減少疾病痛苦。