中性粒細胞與淋巴細胞比值對晚期乳腺癌化療近期療效的預測價值

陳飛 程祺 任洪濤

(吉林省腫瘤醫院 1內四科，吉林 長春 130012；2中西醫結合科)

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤，2020年全球最新癌癥調查數據顯示全球新發乳腺癌病例高達226萬例，占全球新增惡性腫瘤病例的11.7%，發病率超過肺癌成為全球第一大癌〔1〕。目前包括我國在內的亞太地區，乳腺癌的發病呈緩慢增長趨勢，最新數據表明中國乳腺癌的年發病人數為392萬例。隨著乳腺癌篩查工作的開展，乳腺癌的早診早治工作逐步推開，但仍有約6%的乳腺癌患者在初次就診時已是晚期乳腺癌，即使乳腺癌被早期診斷并接受手術治療，仍有30%～50%的患者最終會出現局部復發或遠處轉移，晚期乳腺癌5年生存率僅為20%左右。隨著分子信號通路的不斷探索研究，越來越多的分子靶向藥物問世，乳腺癌的治療已全面進入到了根據分子分型的精準治療時代，但無論是三陰型、人表皮生長因子受體(HER)2陽性型或是激素受體陽性型，化療仍是晚期乳腺癌治療的重要組成部分。晚期乳腺癌的治療目標仍然是疾病控制、延長生存期、提高生活質量。

機體的抗腫瘤免疫及由此引起的全身炎性反應與腫瘤病情的進展存在密切關系〔2〕，中性粒細胞、淋巴細胞是外周血的主要亞群，中性粒細胞可以通過抑制T細胞活化成為腫瘤促炎的一部分；中性粒細胞還可通過釋放中性粒細胞胞外誘捕網 (NETs) 促進遺傳不穩定性、促進腫瘤細胞增殖、血管生成和轉移。淋巴細胞在腫瘤免疫中具有核心作用，其激活和腫瘤內浸潤是抗腫瘤免疫反應所必需的，增加腫瘤區域的淋巴細胞浸潤對實體瘤的治療反應更好。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是全身炎癥指標之一，反映腫瘤炎癥狀態和抗腫瘤免疫反應之間的一種平衡關系。既往研究已經發現化療前NLR與非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤化療療效相關，是化療療效的獨立預測因素〔3，4〕。但NLR對晚期乳腺癌近期化療療效的相關性研究少，且NLR與淋巴細胞亞群聯合預測晚期乳腺癌化療療效的相關研究甚少，本研究擬分析NLR對晚期乳腺癌化療療效的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年10月至2020年12月吉林省腫瘤醫院收治的130例晚期乳腺癌患者臨床資料，年齡41～79歲，中位年齡55歲。納入標準：(1)患者病理明確診斷為乳腺癌，臨床分期均為Ⅳ期，初治或復治的病例均可納入；(2)所有病例接受至少2個周期化療；(3)2個周期化療后有基于RECIST1.1標準的影像學療效評估；(4)患者化療前1 w內血常規結果完整。排除標準：(1)無可評估病變；(2)合并感染的患者、自身免疫性疾病者；(3)患者體力狀態評分(ECOG PS)>2分，中性粒細胞<1.5×109/L；(4)合并其他腫瘤及心力衰竭、肝腎功能障礙等嚴重內科疾病。收集完整的臨床資料，包括年齡、吸煙史、化療方案、化療線數、分子分型。

1.2研究方法 收集患者于化療前1 w內外周血中性粒細胞數值及淋巴細胞數值，計算NLR，并收集患者于化療前1 w內應用流式細胞技術檢測的淋巴細胞亞群計數(包括CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+和 NK細胞CD16+CD56+)。應用受試者工作特征(ROC)曲線計算得到 NLR 閾值，根據NLR閾值將患者分為高 NLR 組和低 NLR 兩組。2周期化療后根據實體瘤療效評價標準(Recist1.1版)評估化療療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。分別比較化療前高NLR組和低NLR組與化療近期療效的關系、淋巴細胞亞群中各項指標與化療近期療效的關系及淋巴細胞亞群中各項指標與NLR的關系。

1.3統計學分析 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。應用受試者工作特征(ROC)曲線計算NLR最佳閾值。

2 結 果

2.1ROC分析及分組 以化療2個周期后患者是否達到疾病控制(CR+PR+SD)為狀態變量，以治療前NLR為檢驗變量，繪制 ROC 曲線 (圖1)，AUC為0.812(靈敏性68.57%，特異性89.63%)。NLR最佳Cut-off值為2.65。據此分為高NLR組(NLR≥2.65，n=55)；低NLR組(NLR<2.65，n=75)。

2.2化療前 NLR 與臨床病例特征及化療近期療效的關系 低NLR組2個周期化療后療效評價，CR 0例，PR+SD 63例，PD 12例，DCR 84.0%；高NLR組CR 0例，PR+SD 34例，PD 21例，DCR 61.8%。低 NLR 組與高NLR組近期化療療效有統計學差異(P=0.004)。低NLR組與高NLR組年齡、吸煙情況、分子分型、化療線數、化療方案均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 化療前不同 NLR 組與臨床病例特征及化療近期療效的關系(n)

2.3淋巴細胞亞群計數與化療近期療效的關系 以化療療效為分組變量，分為控制組及進展組，控制組化療前CD3+計數、CD3+CD4+計數、總B細胞CD19+計數及NK細胞CD16+CD56+計數均明顯高于進展組(P<0.05)。兩組CD3+CD8+計數無統計學差異(P>0.05)，見表2。

2.4NLR 與淋巴細胞亞群計數的關系 低NLR組化療前CD3+、CD3+CD4+、總B細胞CD19+和NK細胞CD16+CD56+計數均明顯高于高NLR 組(P<0.05)；外周血CD3+CD8+計數無統計學差異(P>0.05)，見表2。

3 討 論

乳腺癌發病率超過肺癌及結直腸癌。晚期乳腺癌的5年生存率僅為20%左右，晚期乳腺癌的治療目標是疾病控制、延長生存期、提高生活質量。目前化療仍然是晚期乳腺癌治療的重要組成部分，如何合理使用化療藥物、優化全程治療模式在晚期乳腺癌的治療過程中至關重要，尋求有效、簡便易行的化療預測因子以期優化治療模式、合理使用化療藥物一直是腫瘤學者探索的方向。

機體的抗腫瘤免疫及由此引起的全身炎性反應在腫瘤的發生發展過程中起重要作用，其機制可能是通過損傷DNA、促進腫瘤細胞免疫逃避及促進腫瘤血管生成從而促進腫瘤的發生發展、影響抗腫瘤治療的療效及破壞機體的免疫狀態〔5〕。中性粒細胞與淋巴細胞是外周血的重要細胞亞群，在機體炎癥反應過程中起重要作用。國內外已有研究表明中性粒細胞可能通過多種機制起到促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的作用，中性粒細胞還能夠促進腫瘤細胞逃避免疫監視，降低機體對腫瘤細胞的免疫殺傷能力〔6，7〕。淋巴細胞是免疫細胞亞群的重要成分，通過誘導細胞凋亡抑制腫瘤細胞的分化、增殖和轉移，在抗腫瘤過程中發揮了重要作用。淋巴細胞計數的減少是多種惡性腫瘤的獨立不良預后因素〔8，9〕。NLR是全身炎性指標之一，反映腫瘤炎癥狀態和抗腫瘤免疫反應之間的一種平衡關系，中性粒細胞水平升高和(或)淋巴細胞水平降低均可導致高NLR，高NLR與腫瘤的不良預后及化療療效差相關〔10〕。

淋巴細胞亞群是檢測免疫狀態的重要指標，按其表面分子和功能的不同分為T細胞、B細胞和自然殺傷細胞，流式細胞儀可以對不同細胞的特征進行定性或定量分析。淋巴細胞亞群主要包括總T細胞CD3+、輔助/誘導性T細胞CD3+CD4+、抑制/細胞毒性T細胞CD3+CD8+、總B細胞CD19+和NK細胞CD16+CD56+〔11〕。腫瘤的發生發展與機體的免疫狀態密不可分，輔助/誘導性T細胞CD3+CD4+和活化的抑制/細胞毒性T細胞CD3+CD8+介導的細胞免疫在腫瘤發生和發展中最為重要〔12〕。目前，外周血中淋巴細胞亞群與乳腺癌化療近期療效的關系缺乏相關性研究，且NLR與淋巴細胞亞群聯合指標預測晚期乳腺癌化療療效的相關性研究甚少。

本研究結果表明，化療前高NLR與較差的近期化療療效相關，證實化療前低NLR組晚期乳腺癌化療近期療效較好，可能與低NLR組免疫狀態較好有關。本研究仍然存在一些不足，本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，證據級別不高，且可能存在偏倚，存在一定的局限性，因此，這些初步結果有必要進行前瞻性研究進一步驗證。

綜上，NLR是全身炎癥反應的重要指標，且與淋巴細胞亞群存在一定相關性。治療前NLR是晚期乳腺癌患者化療近期療效的獨立預測因子，這項炎癥指標臨床操作簡易，僅通過血常規檢查即可獲得，可以更容易應用到臨床實踐中，幫助臨床醫生在治療開始前識別更有可能從化療中受益的晚期乳腺癌患者。