腎細胞癌極致保腎時代的冷思考

周 鑫，李文智

(1. 上海交通大學醫學院九院臨床醫學院，上海 200125；2. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院泌尿外科，上海 200011)

腎細胞癌的傳統治療方式是根治性腎切除(radical nephrectomy)，但由于醫學影像學和微創技術的發展以及患者“去瘤保腎”需求的提高，術者更傾向于選擇極致保腎手術(expanded partial nephrectomy)。極致保腎既包含保腎手術的疑難復雜程度，還包含新型科技手段的賦能。在極致保腎手術時代，如何選擇和把握腎部分切除(partial nephrectomy)的手術指征，平衡腫瘤控制(簡稱瘤控)效果與腎功能，是一個具有挑戰性的議題。我們通過分析近百年來腎部分切除的實施情況，提出極致保腎固然重要，但更要關注血糖、血壓、年齡等因素對于腎功能的影響。醫生在開展具體的臨床工作中應從患者實際情況和腫瘤的復雜情況出發，內外科兼顧，多學科密切合作，重視內科疾病對腎功能的損害。

1 腎部分切除術的發展史

根治性腎切除術是最為常用的治療腎細胞癌的手術方式，其適用于侵襲性腫瘤、體積較大的腫瘤、既往無慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)病史、對側腎臟正常的患者。廣泛切除腎臟能有效清除病灶，減少癌細胞的擴散和轉移，但也會損害患者的腎功能，增加CKD和心血管疾病的風險，導致生存率降低。

基于“去瘤保腎”的需求，科研人員開展了大量有關腎部分切除術適應證和瘤控效果的研究。從1887年第1例腎部分切除術的實施，到1999年Herr[1]和2000年Hafez等[2]這兩項大樣本長期隨訪研究結果的發表，腎部分切除術的可選擇適應證經過110多年才被學界認可。美國泌尿外科協會(American Urological Association，AUA)的指南提出，對于局限性腎細胞癌，建議施行腎部分切除術，是基于腎部分切除術后腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降更少，CKD發病率更低[3]。我們認為，臨床工作中可以適當放寬腎部分切除術的指征。盡管根治性腎切除在圍手術期并發癥的發生率、腫瘤學結果較差的風險以及復發的風險都更低，但存在發生CKD以及心血管疾病的風險；而腎部分切除在不影響瘤控的情況下可以更多保留功能性腎單位，患者的生存質量更高，醫療負擔更輕。在選擇治療方案時醫生應注重患者身體狀況的重要性，若之前出現過腎臟疾病(除孤立腎、雙側腫瘤的絕對適應證)，則強烈建議行腎部分切除術；若腫瘤更大或更復雜，則建議行根治性腎切除術。

2 腎部分切除術的措施

保腎手術分為剜除、剜切和切除，以切除為主，包括開放性腎部分切除術(open partial nephrectomy，OPN)以及微創保留腎單位手術(minimally nephron-sparing surgery，MINSS)，后者包括腹腔鏡腎部分切除術(laparoscopic partial nephrectomy，LPN)和機器人輔助腹腔鏡腎部分切除術(robot-assisted partial nephrectomy，RAPN)。

OPN可以讓術者直接觀察到病灶，為切除腫瘤組織提供便利性，但OPN造成的創口往往較大，術后恢復緩慢，易造成感染、出血等并發癥，住院時間進一步延長，醫療負擔加重。目前隨著腹腔鏡和機器人技術的發展，MINSS成為更好的選擇。LPN有經腹和腹膜后兩種手術入路選擇，第1例經腹入路的LPN由Winfield等[4]于1992年實施完成，第1例經腹膜后入路的LPN由Gill等[5]于1994年完成。在后續隨訪中，LPN的并發癥更少，預后更好，初步展現了微創技術在腎部分切除中的優勢。我們認為，與OPN相比，LPN能夠減少術中出血量，手術時間相對更短，從而減輕熱缺血對腎臟的影響，更能滿足患者“去瘤保腎”的需求。

腹腔鏡手術仍有其局限性，如術者需要站立的時間更長，2D屏幕視圖下視覺與操作之間的誤差，與視覺相反手部操作的方向等，而RAPN解決了上述這些問題。最近有研究報道，用LPN、RAPN治療腎細胞癌，兩者在預后、術后并發癥、切緣陽性率方面均沒有顯著差異，都擁有良好的腫瘤學結局，RAPN的手術時間、熱缺血時間(warm ischemic time，WIT)更短[6]。我們認為，RAPN在瘤控方面與LPN沒有顯著差異，但RAPN明顯更有利于腎單位功能的保留。機器人借助于多個自由度的仿生手腕，以及術中熒光、超聲、混合虛擬現實等輔助技術，為術者提供了三維放大的清晰視野以及更精準的手術操作，使手術的難度得以降低。因此，RAPN能夠對一些復雜性腎細胞癌患者實施極致保腎，使腎部分切除的手術適應證得到擴大。RAPN精準化的操作使患者的疼痛明顯減小，減少了阿片類藥物的應用，有助于患者術后快速康復。當然，機器人手術也需要不斷創新，我們正在開展此類醫工交叉項目的研究，譬如設計和研發含有力反饋的機械臂柔順控制系統、人工智能(artificial intelligence，AI)病灶識別與手術路徑自動規劃，將影像技術融合到機器人手術中，以提高手術精度和效果。

3 腎部分切除術幾個備受關注的問題

3.1 腎部分切除和根治性腎切除的選擇

現如今各大指南都將腎部分切除作為T1a期腎細胞癌治療的金標準，而針對于T1b，甚至T2期的腎細胞癌，治療標準仍未有定論。得益于機器人技術的發展以及患者“去瘤保腎”的意愿，有些術者開始嘗試對T2期腎細胞癌患者施行腎部分切除術。盡管腎部分切除術的指征在逐漸擴大，且有一些研究認為可以對部分T2期腫瘤實施腎部分切除，但受限于樣本數量且為回顧性隊列研究，隨訪時間短，偏倚較大，所以不應該盲目擴大腎部分切除的手術指征。到底選擇腎部分切除還是根治性腎切除？具體方案的選擇需要依據腫瘤的解剖特征，而這需要一個量化的評分，例如R.E.N.A.L.評分系統。對于輕中度復雜程度的腎細胞癌傾向于行腎部分切除，而對于高度復雜的腎細胞癌需要謹慎選擇腎部分切除術，采用根治性腎切除術可能會更好。在進行手術時，外科醫生應該盡可能實現“三連勝(trifecta)”原則，即腫瘤切緣陰性、無腎功能衰退以及無泌尿系并發癥[7]。老年腎細胞癌患者應該如何選擇手術方案？我們認為，在身體各項評估確認安全可行時，應優先考慮保留腎單位的治療方案，這是因為根治性腎切除與腎功能下降有關，且年齡增長是根治性腎切除術后進行性和臨床顯著性腎功能下降的危險因素。

3.2 出血和新型止血材料的應用

腎部分切除術后常見的并發癥之一為出血，出血的程度和時間與腫瘤的直徑和復雜性有關。術中出血可能與阻斷腎動脈失誤或是腎靜脈損傷有關，大量出血可導致低血容量休克以及缺血再灌注損傷，從而對腎功能造成不利影響。止血需要血管收縮、血小板黏附聚集、血漿纖維蛋白聚集成團形成止血栓，最后使得血液凝固。常見的止血劑有明膠基凝血酶、纖維蛋白凝膠、牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)、氧化再生纖維素、透明質酸等[8]，這些材料通過促進凝血的級聯反應來發揮作用，減少WIT，從而減少術后出血。我們開展了30例氬氣刀免縫合噴凝聯合生物止血劑以及氬氣刀聯合止血新材料的研究，在一定程度上降低了腎部分切除術中和術后出血的發生率[9]。

3.3 腫瘤切緣陽性及處理

腫瘤切緣陽性(positive surgical margins，PSMs)是指在切除的腫瘤邊緣組織經病理檢查顯示有腫瘤細胞殘留。有研究顯示，PSMs與有害的長期腫瘤學結局之間缺乏關聯，且PSMs與腫瘤切緣陰性患者的轉移復發概率沒有顯著差異[10]。然而，其他一些研究卻呈現相反的結果，如Lee等[11]對接受了腎部分切除術的局限性腎細胞癌患者進行了回顧性分析，結果顯示PSMs會增加復發和轉移的概率。我們認為，PSMs對于腫瘤的復發與轉移是否有影響仍存在爭議，但基本可以證明PSMs對患者的生存率沒有顯著影響，術者在盡可能減少PSMs發生率的同時也應避免過度治療，對于術中具體切除的范圍和程度，應結合患者的實際情況和腫瘤基本特征?？紤]到PSMs患者復發轉移的概率較低，大多數情況下可以采用臨床檢測與積極隨訪，以避免過度治療對患者的損害。

3.4 WIT和阻斷、縫合技術

腎臟出血引發的缺血再灌注往往造成腎臟的急性損傷，把握術中的WIT，減少WIT對患者腎臟的損傷顯得尤為重要。之前學界認為WIT應該控制在25 min以內，而近期許多研究證明，WIT大于30 min的情況下，腎臟功能依舊可以得到恢復[12]。因此，術者應在控制WIT的同時盡可能做到更精準的手術操作，以最大限度保護患者的腎功能。以往，術者為減少WIT常采用腎動脈全阻斷，以更好地控制出血，便于操作，但近年來，高選擇性的腎動脈阻斷術顯示出其優勢。我國學者采用后腹腔鏡節段性阻斷腎動脈技術，有效降低了術中熱缺血帶來的腎臟損傷[13]。與全阻斷腎動脈相比，高選擇性阻斷腎動脈的手術時間更長，但在術中失血量、WIT、住院時間方面沒有顯著差異，且術后肌酐值更低，可降至術前水平[14]，這反映了高選擇性腎動脈部分阻斷術能夠減少熱缺血對患者帶來的腎臟損傷，更好地保護患者腎功能。

除此之外，縫合技術的選擇對于減少長WIT對患者腎臟的損傷也至關重要。常見的有間斷縫合與連續縫合，此類技術術中打結多，器械更換頻繁，延長了WIT。后來臨床逐漸使用免打結技術，包括單層免打結和分層免打結，節約了手術時間，減少了長WIT對腎臟的損害。一項研究顯示，免打結倒刺縫線能夠顯著縮短WIT，減少術后出血感染等并發癥，保護了腎功能[15]。我們回顧性分析了將30例免縫合技術應用于T1a期腎細胞癌，發現免縫合技術具有良好的療效和安全性，能更精準地保留腎單位、保護腎功能，同時也拓展了免縫合技術的相對適應證[9]。

4 密切關注內科疾病對腎功能的損害

早期腎細胞癌手術治療的瘤控效果已經令人非常滿意，本中心的數據顯示，T1期腎細胞癌單純手術治療的5年生存率達到了94%。如何更好地保留腎功能是本研究組接下來的研究方向，對于高危型腎細胞癌，我們開展了以保留腎臟為目的的雙免治療，該療法有效縮小了腫瘤，降低了保腎手術的難度，提高了保腎成功率，目前相關臨床研究正在開展中。此外，與腎臟內科、心血管內科、老年病科和內分泌代謝科等開展了多學科合作，密切關注內科疾病對腎功能的損害。

許多接受腎部分切除術的患者基礎狀況良好，糖尿病、高血壓等內科疾病的影響較小，但這些因素往往決定著手術預后和生存率，而不僅是獲益于腎部分切除手術。腎部分切除術的實施需要考慮患者的基本情況，而不是一味擴大腎部分切除術的指征，要考慮患者是否有內科基礎疾病，如伴有高血壓、糖尿病等基礎疾病的患者和術前腎單位功能下降的患者可推薦腎部分切除術；基于年齡對預后的影響，對于T1～T2期腎細胞癌的老年患者，查爾森合并癥指數(Charlson comorbidity index, CCI) >2，術前CKD >2和/或蛋白尿，若技術可行也優先考慮腎部分切除術。

如何保留更多的腎功能？我們通過分析臨床病例發現，腎部分切除對于術后腎功能的影響較小，在術后最初的損傷時間段，大部分患者的腎功能趨向穩定，術后一段時間的腎衰竭往往是由術前內科基礎疾病造成的。高血壓、糖尿病和心血管疾病會導致腎功能每年持續下降達5%?；颊哳A后的好壞受到手術和內科疾病的雙重影響，內科疾病所造成的腎單位功能下降對于患者來說是有固定影響的，這時候選擇根治性腎切除會造成更大的腎單位功能損害。新近的研究首次明確了阻斷腎動脈的腎部分切除術后殘存腎實質的病理改變，該改變與術前存在的高血壓、糖尿病、慢性腎病相關[16]。結合實際病例及數據分析，我們認為極致保腎固然重要，但也要重視術前內科基礎疾病對患者腎功能的影響，關注患者年齡對術后的影響，注意術前以及術后血糖和血壓的控制，同時盡量避免腎毒性藥物的使用，減輕對患者腎臟的負擔。

5 結語

隨著醫學影像學技術、微創技術的發展以及患者“去瘤保腎”需求的增加，針對T1a期的腫瘤，根治性腎切除不再是金標準，轉而變成腎部分切除，對于部分T1b、T2期患者，在進行充分評估后也可以采取腎部分切除術，甚至可以進一步擴大指征為極致保腎。具體手術方式的選擇可以通過R.E.N.A.L.評分系統進行評估，盡可能實現“trifecta”原則，最大限度地保護患者腎功能，提高生存質量。術者需嚴格把握保腎的指征，做到保留功能性腎單位與瘤控效果的平衡，從患者實際情況和腫瘤的復雜情況出發，內外科綜合治療，多學科密切合作，重視糖尿病、高血壓等內科疾病對腎單位的功能損害。因此，治療方案的選擇需要多方評估，反對保腎指征擴大化，在瘤控效果得到保證的前提下，需要整體思維和冷靜思考，密切關注年齡和內科疾病對腎功能損害的影響。