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——乳腺癌的診治

王曉稼

2019年，唐金海教授在《中國腫瘤外科雜志》第三期上發表了“乳腺癌70年”，系統回顧了乳腺癌的百年歷史和我國乳腺癌70年歷程[1]。本文從乳腺外科綜合治療發展進程、近年來的診療進展以及國內外相關學術發展情況等方面進行述評，中國與世界同步發展，為了人民健康臨床工作者們將不懈努力，讓更多的患者走向治愈。

1 以外科為基礎的綜合治療發展

我國乳腺癌外科主要經歷了擴大根治術、改良根治術和80年代以來的保乳手術，體現了從以解剖學概念為指導向以生物學理論為指導的重要轉變。在歐、美國家中，保乳手術已經成為早期乳腺癌的首選術式，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌接受保乳手術的數據曾超過50%，此后又有下降趨勢。但是，據多中心研究數據顯示，我國保乳手術僅占符合條件患者的20%左右，受醫療技術水平地域差別和醫療機構級別不同等因素影響，乳腺改良根治手術仍是地市縣級醫療機構的主流，中華醫學會外科學分會乳腺外科學組開展了多中心真實世界研究(CSBCS-005)，并頒布了《中國早期乳腺癌保乳手術臨床實踐指南(2022版)》[2]。

除了保乳手術外，1994年，Giuliano率先提出將前哨淋巴結活檢技術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)作為早期乳腺癌的腋窩分期方式引入乳腺外科治療，以此為代表的保留腋窩功能一系列研究與策略的實施和發展，使乳腺外科領域繼保乳術后產生了第二次革新，讓乳腺外科更具藝術性[3-7]。其中，放射治療有著不可磨滅的功績。我國也較早開展了前哨淋巴結活檢的探索與實踐，中華醫學會外科學分會乳腺外科學組也頒布了《中國早期乳腺癌前哨淋巴結活檢手術臨床實踐指南(2022版)》[8]。

我國乳腺癌綜合治療經歷了一次次翻天覆地的變化，從傳統藥物化療、輔助內分泌治療、乳腺癌分子分型和分類治療、復發風險預測后的分層治療、多基因檢測模型減免化療到新輔助治療指導下的個體化升降階梯治療等。早期乳腺癌隨機臨床研究碩果累累，如邵志敏教授牽頭的CBCSG系列研究是一項全國多中心、隨機、三期、前瞻性的臨床試驗，在患者的輔助治療中評估卡培他濱與蒽環、紫杉類藥物聯合使用的策略，觀察其能否改善患者預后，并評估該方案的安全性。晚期乳腺癌更是新藥推陳出新、迭代升級，讓患者長期帶瘤生存,保障了其生活質量。

2 近年來乳腺癌診療新進展

乳房作為體表器官發生腫塊非常常見。正常乳腺細胞從增生到癌變，再發展成早期乳腺癌是一個非常漫長的過程。如何讓女性乳腺癌患者做到早診早治是各國衛生行政部門和醫療機構的重要任務。幾十年來，乳腺癌的診斷手段一直是超聲、鉬靶和磁共振等影像檢查和病理診斷。為確定高危人群和優化篩查方案、提高各類影像檢查效能并優化流程以及明確人工智能輔助篩查和診斷等，中國女性乳腺癌復查與早診早治指南制定專家組頒布了《中國女性乳腺癌篩查與早診早治指南(2021)北京》。早期乳腺癌被篩出的比例逐年上升，一定程度上有效地提高了我國乳腺癌患者的生存率。對遺傳相關和家族性乳腺癌的研究，也進一步優化了這類患者的診療手段，改善了預后和結局。中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會組織國內臨床一線專家共同制定了《中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(2021版)-家族遺傳性乳腺癌》[9]。

近年來，我國啟動了“國家重大新藥創制”科技專項，推進了“2030健康中國”計劃綱要、藥品審批新政改革，以及為創新藥、臨床急需藥品開辟了“綠色通道”優先審評制度。乳腺癌新藥(化療藥物、內分泌藥物、靶向藥物、免疫藥物等)的研發更快更高效，上市節奏也一并加快，特別是國家醫保談判制度，讓老百姓用得起創新藥、靶向藥物、救命藥?！皩┌Y變成一種可以通過服藥長期控制的慢性病”的美好愿望逐漸實現。如內分泌靶向藥物CDK4/6抑制劑在國內已經上市第四年，以往每月的價格在1.5～3.0萬，今年以來CDK4/6抑制劑阿貝西利在上市一年后進入了醫保，藥價降至每月約4 500元，醫保報銷后月支付僅約1 000元。醫保適應證是晚期激素受體陽性乳腺癌一、二線方案分別聯合來曲唑或者氟維司群。臨床研究數據顯示，其一、二線方案的中位無進展生存期(PFS)分別達到28.2個月(MONARCH3研究)[10]和16.4個月(MONARCH2研究)[11]；二線方案的總生存顯著改善，絕對總生存期達到了46.7個月，而氟維司群單藥僅37.3個月，絕對值提高了9.4個月[12]。來自諾華的瑞博西利(overall survival,OS)MONALEESA-2一線方案治療的首個總生存數據最終分析結果顯示,瑞博西利聯合來曲唑一線治療HR陽性晚期乳腺癌的總生存期達到了63.9個月[13]。激素受體陽性早期高危乳腺癌患者在標準內分泌治療基礎上給予2年阿貝西利治療，顯著改善無浸潤疾病的生存期(invasive disease-free survival,iDFS)[14]。達爾西利是我國首個原研CDK4/6抑制劑，其研究成果榮登2021 ASCO口頭報告，并于2021年12月全文發表在Nature子刊“Nature Medicine”上[15]。江澤飛教授領銜的“西達本胺+依西美坦”治療AI進展的晚期乳腺癌研究(ACE研究)榮登Lancet Oncol[16]。在治療HER2陽性和三陰性乳腺癌亞型方面，同樣有不少新藥問世并被應用于臨床，改變了臨床實踐和治療策略，其中不乏國內創新藥物，如吡咯替尼作為抗HER2小分子TKI創新藥物，研究結果多次登上國際舞臺和國際頂級雜志(J Clin Oncl，Lancet Oncol等)[17-20]；邵志敏教授的三陰性乳腺癌“復旦分型”榮登頂級期刊Cell Metab[21]；胡夕春教授將傳統化療藥物優化成治療三陰性乳腺癌的有效方案(吉西他濱聯合順鉑)一度成為mTNBC一線標準[22]。盡管一些新藥在國內尚無適應證，但可及性較高(價格適中，用于治療其他癌癥種類已獲國家藥品監督管理局批準)，如抗PD1/PD-L1單抗、奧拉帕利、維迪西妥單抗(愛地希、RC48)等。

3 國內外學術交流蓬勃發展

多年來，乳腺癌領域國際間的交流與合作發展迅速，很多留學歸來的學者從事乳腺腫瘤領域臨床、基礎與轉化研究；還有不少團隊選派骨干進入國際知名機構學習深造并建立了良好的科研合作和學術交流互訪機制；2006年，在我國著名腫瘤學專家孫燕院士的倡導下，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南引入中國，正式開啟了中國腫瘤界的指南探索之路。江澤飛教授連續5年擔任《NCCN乳腺癌臨床實踐指南》執筆人之一。該指南在很大程度上改變了中國醫生的思維方式和臨床實踐方式，逐步養成了基于循證醫學證據的規范醫療。近年來，國內三大乳腺癌指南成為了標桿，特別是邵志敏教授牽頭的《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》從2007年推出第一版以來,每兩年更新一次，已歷時15年8版，內容詳盡,注重外科研究；《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》由江澤飛教授牽頭于2017年推出第一版，每年更新一次，至今已出6版，該指南注重循證證據與內科綜合治療細節，實用、簡潔?！秶倚l健委“乳腺癌診療指南”》在2006年由國家衛健委(原國家衛生部)、國家中醫藥管理局、中國人民解放軍總后勤部衛生部三家聯合委托中華醫學會，再由其各醫學分會制定了相關的學科《臨床診療指南》。

近10年來，基于國內創新藥物的發展、出色的臨床研究成績，我國知名學者不斷在國際舞臺上發聲，研究結果在國際會議和國際鼎級期刊發表。2011年3月，瑞士圣加倫召開的第12屆St Gallen國際乳腺癌會議中，江澤飛教授作為首位中國學者登上了《St.Gallen早期乳腺癌國際專家共識》討論主席臺參與投票，2013年和2015年邵志敏教授和徐兵河教授也分別登上討論主席臺參與投票。其他影響力廣泛的乳腺癌相關國際大會還有ASCO、ESMO、ABC、SABCS。國內重磅的新藥(如吡咯替尼、西達本胺、優替德隆、達爾西利等)和研究成果都曾在這些大會上亮相。

同時上海國際乳腺癌大會、CSCO乳腺癌年會、全國乳腺癌高峰論壇(南京)、天津乳腺癌國際論壇、北方乳腺癌HOT論壇、杭州湘湖國際乳腺癌論壇、全國乳腺癌重慶論壇、中法乳腺癌高級學術論壇等，均為國內外標志性的交流平臺，為推動我國乳腺癌規范化綜合診療起到了關鍵性的作用，將治愈更多的早期乳腺癌患者，讓晚期乳腺癌患者長期帶瘤生存，并走向治愈。