乳腺葉狀腫瘤研究進展

譚玉培， 張子辰， 張董曉， 孫宇建， 付娜， 東浩， 黃巧， 趙文潔， 高暢

乳腺葉狀腫瘤(phyllodes tumor of the breast，PTB)是一類纖維上皮性腫瘤，占所有纖維上皮病變(fibroepithelial lesions of the breast，FELs)的2%～3%，在所有乳腺腫瘤中占比不足1%[1]。Muller于1838年首次將PTB描述為葉狀囊肉瘤，到1982年，世界衛生組織將其更改為葉狀腫瘤。根據間質纖維細胞分布程度及密度、有絲分裂計數和細胞異質性，可分為：良性、交界性、惡性[2]，總體的平均分布率分別為60%、20%、20%[3]。臨床上但最常見于35～55歲的女性，男性病例數較少[4-5]，文獻報道最小的年齡為9歲女童[6]。PTB通常表現為快速生長的腫塊，平均大小為3～5 cm，在巨大腫塊的患者中，可見明顯充血的靜脈，皮膚表面潰瘍或侵犯胸壁[5]。在10%～15%的患者中可觸及腋窩淋巴結病變，小于1%的患者通過組織學取樣獲得陽性淋巴結[5]，美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancernetwork，NCCN)關于葉狀腫瘤的指南，建議不用進行腋窩淋巴結清掃[7]。

1 乳腺葉狀腫瘤的診斷

1.1 組織學特征 組織學形態上，PTB是纖維上皮性腫瘤，其基質細胞成分可能來源于終末導管小葉單位[8]。顯微鏡下，其基質成分與纖維腺瘤相似，也可能不典型，類似于軟組織肉瘤，也可能在兩者之間變化，通常類似于低度肉瘤[9]。乳腺纖維腺瘤(breast fibroadenoma，BF)在30歲以下的女性中發病率最高，大小通常<3 cm，當體積較大或者迅速生長時，應警惕葉狀腫瘤的風險。

1.2 影像學特征 臨床上，影像學成像能夠提高對PTB的診斷率。彩色多普勒超聲操作簡便、快捷，因此是PTB的首選檢查方法。在超聲圖像下PTB多數表現為橢圓形低回聲腫塊，與BF很難鑒別，這類腫塊通常為BI-RADS 3級，建議2年的定期隨訪(第6、12、24個月)。在隨訪期間，6個月內如瘤體旁組織發生變化、內部回聲改變，以及增長超過20%，需行乳腺粗針穿刺活檢以明確診斷。其形態上可能是橢圓形、分葉狀、圓形或不規則形?；芈暽?，由于PTB的異質性，超聲下內部回聲不均可見囊性腔，甚至無回聲區[10]。也有文獻證實囊性腔的存在是超聲下區別于BF的一個重要特征[11]，惡性PTB較良性更易見囊性腔，但良性PTB在體積較大、內部供血不足時，也可以為囊實性。在一項回顧性研究中，Yilmaz等[12]證實，除超聲下囊性腔的存在外，圓形、分葉狀的形態以及超聲下明顯的后方回聲增強，這些特征均有利于診斷PTB，但無法區分良、惡性PTB。文獻中的大多數研究證明，超聲下是不能區分PTB良、惡性的[1，11]。趙丹等[13]提出：形狀不規則或者體積較大的PTB更有可能趨向于交界性、惡性。目前已有研究發現：超聲彈性成像圖上，與BF相比較，PTB更硬(如果用第5版超聲彈性成像BI-RADS分級來描述，“hardor intermediate”)，可能是由于PTB含更多的基質細胞這一組織學特征，Li等[14]認為通過超聲彈性成像有助于區分良、惡性PTB。僅通過彩超診斷PTB的成功率并不高，但對于PTB的初步診斷具有一定的指導意義。

X線鉬靶是臨床診斷PTB較為常用的影像學方法。大多數PTB在鉬靶上無明顯特異性，可見分葉狀、類圓形高密度或等密度的腫塊，邊界尚清晰或模糊，有時可見周圍“暈圈征”，這一征象多認為是由腫塊擠壓周圍乳腺間質而成[15]，易與錯構瘤相混淆，在X線下，因錯構瘤多出現在脂肪、軟組織層[16]，易與PTB區分。有些PTB在鉬靶片上可能形態不規則、邊界模糊，最后診斷為良性PTB，可見形態學特征不能準確區分組織學性質。Duman等[16]認為，與BF相比較，PTB在X線上存在與BF相似的粗大鈣化，腫塊直徑>3 cm更能提示PTB的診斷。除PTB外，對于等密度類圓形腫塊，還可考慮為囊腫、纖維腺瘤、局限性癌(比如：黏液癌、乳頭狀癌、髓樣癌等)[15，17-18]。

乳腺磁共振具有空間分辨率高、軟組織分辨力強的優勢，是臨床推薦診斷PTB的影像學方法。由于PTB多呈橢圓形，邊界尚清，磁共振的形態特征與B超有可能相似[16]。MRI成像下，多數腫塊表現為T1加權象等信號、T2加權象異質高信號[11]；而PTB則表現為：T1增強加權象內部不均質增強[19]。在磁共振成像特征上，相較于BF，PTB會有更明顯的分葉狀、囊性空間結構[20-21]。Kamitani等[20]發現：在T1增強加權象中，PTB內部不均質增強與BF有一致的趨勢，盡管無統計學意義。此外，PTB的彌散加權象所獲得的增強曲線和ADC值都是可變的，不能與BF區分[19-20]。T2加權成像上，惡性PTB多表現為不規則壁的囊性變，腫瘤信號強度低于或等于正常纖維腺瘤組織、低ADC值[22]。磁共振成像上，無法簡單從形態上辨別良、惡性PTB[23]，區分良、惡性PTB的關鍵性特征是不規則壁的囊性變。不規則囊性變的存在在組織學上提示出血性梗死、壞死，低的ADC值對應基質細胞增殖，動力學增強曲線是可變的，不能區分PTB的組織學形態[22]。目前發表的關于磁共振頻譜成像的文獻有限，尚無法區分良性、交界性以及惡性PTB[13，23]。迄今為止，沒有文獻報道關于葉狀腫瘤彌散運動的磁共振彌散張量成像。

1.3 穿刺病理學確診 單純的成像特征不足以區分纖維腺瘤和葉狀腫瘤，那么腫瘤行超聲引導下粗針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)以明確性質就尤為重要，其常見的組織學特征為FELs[8，24-25]。FELs包括纖維腺瘤、葉狀腫瘤[25]，兩者均為雙向性腫瘤，表現為上皮細胞和基質成分的增生[26]，其影像學、組織學形態可能重疊[18，25]。當CNB也難以區分時，如果CNB診斷為纖維腺瘤，沒有明顯的影像學成像異常，如腫瘤尺寸較大、囊狀擴張空間或伴陽性家族史，可常規隨訪或切除病灶組織活檢。若CNB病理描述為細胞性纖維腺瘤或細胞纖維上皮性病變，則建議行手術切除。選擇性的切除FELs，可避免潛在的過度治療。

由于葉狀腫瘤的異質性，甚至CNB也可能難以診斷，因此只有切除整個標本才能準確實現其病理診斷[22，24]。Choi等[27]也在研究中發現僅有60%的CNB結果與術后病理結果一致，且腫瘤越大，一致性越差。

2 乳腺葉狀腫瘤的治療

目前，對于PTB的最佳治療手段尚不明確。對于良性PTB，Park等[2]對11 211例行超聲引導下微創旋切術(vacuum-assisted breast biopsy，VABB)術后診斷為良性葉狀腫瘤的83例進行2年的隨訪，得出：<3 cm腫瘤使用VABB切除和確診良性葉狀腫瘤在隨訪期間復發率較低，可以不用進行2次手術切除。

乳房切除術被認為是惡性PTB的標準治療方法。NCCN葉狀腫瘤指南：建議不要使用腋窩淋巴結清掃和化療，謹慎使用放療，特別是對年輕女性患者。因此輔助放療的使用尚未標準化，但目前已選擇性地使用到惡性葉狀腫瘤病例中[28-31]。Rodrigues等[32]通過對49例惡性PTB中的18例行單純局部切除、7例局部切除加輔助乳房放療、20例單純乳房切除、3例乳房切除加輔助胸壁放療，1例因瘤體偏大、淋巴結轉移先行術前放療，再行乳房切除，發現：在惡性PTB患者中，與乳房切除相比，即使手術切緣為陰性，局部切除的復發率仍更高；而局部切除加輔助放療與僅局部切除的惡性PTB相比，局部復發率無統計學意義；另外由于切緣陰性的惡性葉狀腫瘤患者局部復發率仍較高，應考慮輔全乳房放療，尤其是出現異源肉瘤分化、惡性上皮轉化等。

雖然葉狀腫瘤常表達上皮細胞雌激素(58%)、孕激素受體(75%)，但沒有數據支持使用內分泌治療，因此NCCN指南不建議使用內分泌治療[7]。有文獻報道葉狀腫瘤總的局部復發率為8.7%，遠處轉移發生率為4.4%，死亡率3.8%，最常見的遠處轉移是肺部，其余為軟組織、腦、骨、胸壁和縱隔。其中，良性、交界性、惡性葉狀腫瘤女性的年度Kaplan-Meier率：總生存率分別為96%、100%、82%，無病生存率分別為94%、91%、67%，局部復發率分別為6%、9%、21%[31]。文獻報道影響葉狀腫瘤局部復發的因素與原始腫瘤手術切緣的陽性、細胞異型性、每10個高倍鏡下有絲分裂數及基質過度生長有關[32-33]。

手術切緣的狀態會影響PTB局部復發，具有陽性手術切緣的患者較陰性手術切緣的患者具有較高的局部復發率，同樣也適用于不同葉狀腫瘤亞型的患者。一些研究者為保證手術切緣的陰性率，要求必須進行廣泛的局部切除，包括距離正常的切緣組織至少1 cm以上[27]。Rodrigues等[32]通過對良性PTB手術切緣<0.2 cm、0.2 cm～1 cm、>1 cm 3組進行比較，得出：腫瘤的局部控制率與陰性手術切緣相關，與具體手術切緣的大小無關。Choi等[35]通過研究證明：即使手術切緣陰性，交界性、惡性葉狀腫瘤的5年局部復發率仍高達15.9%。Park等[2]研究認為，復發PTB組織學形態上與原始腫瘤一致，Wada等[36]認為良性、交界性PTB具有良好的預后，即使重復的局部復發，也沒有向惡變轉化。有研究表明青少年PTB的復發風險較高。老年患者更易被診斷為惡性PTB，良性PTB在年輕患者中表現為更高的復發率[2]。原始腫瘤大小與復發率關系不明確，有研究表明腫瘤大小與局部復發無關[32]，但Park等[2]通過研究發現復發組的平均腫瘤大小為3 cm，明顯大于非復發組(1.87 cm)。一項來自美國國家癌癥數據庫的對3 120例葉狀腫瘤患者的回顧性研究中，發現輔助放療可以減少局部復發率但不會降低總生存率和無病生存率[36-37]。Zeng等[38]分析2 058例交界性、惡性葉狀腫瘤發現：與單純手術治療相比，接受輔助放療患者局部復發率降低，輔助放療的優勢僅見于局部切除組，而不是乳房切除組。Rodrigues等[32]通過對49例惡性葉狀腫瘤研究發現：7例局部復發(14%)，8例遠處轉移(16%)，其中乳房切除24例無局部復發；18例局部切除，其中2例陽性手術切緣均有局部復發；單純局部切除與單純局部切除輔助乳房放療的惡性葉狀腫瘤女性5年Kaplan-Meier局部復發率分別為44%、25%。

Dios等[39]提出葉狀腫瘤可能與MED12 mutation有關，Nie等[40]提出腫瘤相關巨噬細胞促進肌成纖維細胞使葉狀腫瘤向惡性轉化，今后針對反復發病或存在高危因素的人群，后重點研究是否可以檢測這類基因以及此類基因能否成為治療該病的分子生物學靶點。