2022版《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》更新解讀

孫正魁， 江澤飛

中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)于2022年4月9日正式發布2022版CSCO乳腺癌診療指南，新版指南繼續秉承基于循證醫學證據、兼顧藥物可及性、結合中國專家共識的原則，對前版的內容進行更新和補充，保證了指南的科學性、時效性和實用性，便于臨床醫師參考。筆者就新版指南主要的更新內容作簡要介紹，并結合循證醫學進展進行解讀。

1 證據級別和推薦等級

新版指南的證據等級依然是基于循證依據和CSCO專家共識意見。1A為基于高級別證據(嚴謹的Meta分析、大型隨機對照臨床研究)和CSCO專家的一致共識(支持意見>80%)。1B為基于高級別證據和CSCO專家的基本一致共識(支持意見60%～80%)。2A為基于稍低級別證據(一般質量的Meta分析、小型隨機對照臨床研究、設計良好的大型回顧性研究)和CSCO專家的一致共識。2B為基于稍低級別證據和CSCO專家的基本一致共識。3級為低級別證據。推薦等級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，證據級別高且可及性好的為Ⅰ級推薦。證據級別高但可及性差，或證據級別稍低但專家共識度高、可及性好的為Ⅱ級推薦。Ⅲ級推薦基于2B類和3類證據，但CSCO專家組認為可以接受。

2 新輔助治療和新輔助后的輔助治療

2.1 HER2陽性乳腺癌新輔助治療 Ⅰ級推薦把前版指南中多西他賽聯合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗(THP)方案分為THP4(1B)和THP6(2A)，即推薦內容中增加了THP6。KRISTINE研究對比恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)聯合帕妥珠單抗(pertuzumab，P)與多西他賽加卡鉑聯合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗(TCbHP)方案在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的療效和安全性。結果6周期的TDM-1聯合P方案的病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率較低(44.4%vs.55.7%，P=0.016)，但安全性更好(3～4級不良事件發生率為13%vs.64%)[1]?；颊?年的無浸潤性疾病生存(invasive disease-free survival，iDFS)相似，分別為93.0%和92.0%，HR=1.11(95%CI：0.52～2.40)[2]。因此，對不能耐受含鉑聯合方案的患者，CSCO專家認為可以降低化療強度，THP6方案被納入Ⅰ級推薦。

PHEDRA研究對比多西他賽加曲妥珠單抗(TH)方案聯合吡咯替尼或聯合安慰劑用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療的療效。結果TH聯合吡咯替尼組的pCR率顯著高于聯合安慰劑組，分別是41%和22%，單側P<0.000 1[3]。多項抗HER2抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugates，ADC)新輔助治療的臨床研究正在開展。參加這類科學嚴格設計的臨床研究被新增為Ⅱ級推薦。

2.2 HER2陽性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療

術前曲妥珠單抗(trastuzumab，H)方案治療后達到pCR的患者，術后輔助治療調整HP(2A)為Ⅰ級推薦、H(1B)為Ⅱ級推薦。理由是HP雙靶治療的耐受性及藥物可及性好，且APHINITY研究已驗證了HP方案輔助治療的療效優于H方案[4-5]。

術前H方案治療未達到病理學完全緩解(non-pCR)者，Ⅲ級推薦新增HP后序貫奈拉替尼(2A)，是基于ExteNET研究及奈拉替尼的可及性。ExteNET研究證實經H方案新輔助/輔助治療的HER2陽性乳腺癌，強化奈拉替尼1年和安慰劑比較提高了患者5年iDFS率(90.2%vs.87.7%，P=0.0083)[6]。探索性分析其中HR陽性并在H治療結束后1年內接受奈拉替尼治療的新輔助治療后non-pCR患者295例，奈拉替尼組和安慰劑組5年iDFS率分別為85.0%和77.6%，絕對獲益7.4%[7]。

盡管ExteNET研究入組患者均為H方案治療后，基于高危HER2陽性患者復發概率高和奈拉替尼的可及性較好，對術前HP雙靶方案治療后non-pCR患者，Ⅲ級推薦新增HP后序貫奈拉替尼(2B)。

2.3 三陰性乳腺癌的新輔助治療 Ⅱ級推薦新增 AC-TP(2A)方案(P指鉑類藥物)，依據來自GeparSixto、NeoCART等研究。GeparSixtoⅡ期研究入組三陰性和HER2陽性早期乳腺癌，隨機分為紫杉蒽環聯合方案加或不加卡鉑新輔助治療。結果在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)組，加入卡鉑將pCR率從36.9%提高至53.2%(P=0.005)[8]，3年的無病生存(disease free survival，DFS)也得到改善(85.8%vs.76.1%，P=0.035)[9]。NeoCARTⅡ期研究評估TNBC中多西他賽加卡鉑方案(TCb)對比表柔比星聯合環磷酰胺序貫多西他賽(EC-T)方案新輔助化療療效。結果TCb組pCR率顯著高于EC-T組(61.4%vs.38.6%，P=0.044)[10]。

Ⅲ級推薦新增化療聯合PD-1抑制劑，是基于KEYNOTE-522研究和FDA批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于乳腺癌新輔助治療，該適應證尚未得到中國國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準。KEYNOTE-522Ⅲ期研究將TNBC患者隨機分組接受紫杉醇加卡鉑序貫多柔比星/表柔比星加環磷酰胺聯合帕博利珠單抗(784例)或聯合安慰劑(390例)新輔助治療，術后繼續帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療，主要研究終點為pCR率和無事件生存(event-free survival，EFS)。結果帕博利珠單抗組與安慰劑組比較，pCR率為(64.8%vs.51.2%，P<0.001)[11]。3年的EFS率為(84.5%vs.76.8%，HR=0.63，P<0.001)[12]。

2.4 三陰性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療(新增內容) 新輔助治療后non-pCR 的患者，Ⅰ級推薦卡培他濱(1A)，是基于CREATE-X Ⅲ期試驗。該研究入組新輔助治療后non-pCR的HER2陰性乳腺癌，隨機分為卡培他濱治療組(443例)和對照組(444例)，激素受體狀態等作為預設分層因素，主要終點為DFS。結果5年的DFS在卡培他濱組和對照組分別為74.1% 和67.6%，HR=0.70，P=0.01。在TNBC亞組，卡培他濱治療組和對照組5年DFS分別為69.8%和56.1%，復發風險降低42%。5年總生存(overall survival，OS)率分別為78.8%和70.3%，死亡風險降低48%[13]。

新輔助化療后non-pCR且有BRCA突變的患者，Ⅱ級推薦奧拉帕利(1B)，是基于OlympiA Ⅲ期研究。該研究入組BRCA1/2突變并有高危復發因素的HER2陰性乳腺癌1 836例，隨機分為口服奧拉帕利或安慰劑治療1年，主要終點為iDFS。ITT人群中TNBC占比81.5%，接受新輔助化療患者占比49.9%。結果奧拉帕利組和安慰劑組患者的3年iDFS率為(85.9 %vs.77.1%，HR=0.58，P<0.001)，提高了8.8%[14]。奧拉帕利獲FDA批準乳腺癌適應證，但尚未獲得NMPA批準。

基于KEYNOTE522研究[11-12]，新輔助治療后pCR和non-pCR的患者，Ⅲ級推薦對新輔助治療已使用PD-1抑制劑者，繼續PD-1抑制劑治療滿1年(2B)。

3 輔助治療和輔助后續強化治療

3.1 HER2陽性乳腺癌的輔助后續強化治療 基于ExteNET研究結果[6]，針對淋巴結陽性的H方案輔助治療后患者，Ⅰ級推薦新增序貫奈拉替尼(1A)。

HP方案治療后的奈拉替尼治療暫無研究數據支持，但基于CSCO專家的基本一致共識，對淋巴結陽性的HP方案輔助治療后的患者，Ⅱ級推薦新增序貫奈拉替尼(2A)。

3.2 三陰性乳腺癌的術后輔助治療 對腋淋巴結陽性或腫瘤>2 cm的患者，Ⅱ級推薦新增TP方案(2A)(P指鉑類藥物)，是基于Pattern研究。該研究納入可手術的TNBC患者，術后隨機分為接受紫杉醇加卡鉑(PCb)方案治療組(n=325)或環磷酰胺加表阿霉素加5-氟尿嘧啶序貫多西紫杉醇(CEF-T)方案治療組(n=322)，主要研究終點DFS。中位隨訪62個月，PCb組對比CEF-T組5年的DFS是(86.5%vs.80.3%，HR=0.65，P=0.03)，提高了6.2%[15]。

基于Plan B研究，針對復發風險較低的患者，指南Ⅱ級推薦新增TC6方案(2A)。Plan B Ⅲ期試驗探討的TC6方案是否非劣效于標準的EC-T方案。納入淋巴結陽性或淋巴結陰性伴高危因素、且RS>11分的乳腺癌患者，隨機到EC-T組(1 227例)或TC6組(1 222例)，主要研究終點為DFS。經中位隨訪時間60個月，EC-T組和TC組5年DFS相似，分別為(89.6%vs.87.9%)，差別在設定非劣效界值4.4%之內。5年OS為(94.5%vs.94.7%)[16]。

GIM-2 Ⅲ期研究探討蒽環紫衫方案中2周密集方案是否優于3周常規方案和加入5-氟尿嘧啶(5-Fu)是否增效。入組淋巴結陽性的術后乳腺癌患者，隨機分為2周的多柔比星加環磷酰胺序貫紫杉醇(AC-T)加5-Fu組(n=500)、2周的AC-T組(n=502)、3周的AC-T加5-Fu組(n=544)和3周的AC-T組(n=545)，主要研究終點為DFS。經7年中位隨訪，5年DFS在2周劑量密集方案組和3周常規方案組分別是81% 和76%，P=0.04。但是在有5-Fu和無5-Fu組分別是78%和79%，兩者差異無統計學意義，P=0.56[17]。因此，指南將加5-Fu CEF-T方案調整為Ⅲ級推薦。

3.3 三陰性乳腺癌的輔助后續強化治療 TNBC乳腺癌術后強化治療為指南新添加的項目。SYSUCC-001 Ⅲ期試驗納入T1b-3N0-3cM0的TNBC患者，標準輔助化療后，隨機分配至卡培他濱維持治療1年組(n=222)和觀察組(n=221)，主要研究終點是DFS。經中位61個月隨訪，卡培他濱組5年DFS為82.8%，觀察組為73.0%，HR=0.64，P=0.03[18]。因此，針對淋巴結陽性或腫瘤>2 cm的BRCA無突變患者，化療后序貫卡陪他濱1年作為Ⅱ級推薦(2A)。對淋巴結陰性且腫瘤1～2 cm的患者，化療后序貫卡陪他濱1年治療也作為Ⅱ級推薦(2B)。

基于OlimpiA Ⅲ期試驗[14]和奧拉帕尼尚未被NMPA批準乳腺癌適應證，針對BRCA突變患者，如果伴有高危因素，輔助治療后序貫奧拉帕利1年后續強化作為Ⅱ級推薦(1B)。

3.4 激素受體陽性乳腺癌的輔助內分泌治療 基于Monarch E研究及阿貝西利獲NMPA批準乳腺癌輔助治療適應證，指南對高危復發風險患者Ⅰ級推薦新增芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)5年加阿貝西利2年(1A)。Monarch E Ⅲ期研究納入HR陽性HER2陰性高危早期乳腺癌，隨機到阿貝西利聯合內分泌治療組(2 808例)或內分泌治療組(2 829例)，主要研究終點為iDFS，中位隨訪時間15.5個月，阿貝西利組與對照組2年的iDFS為(92.2%vs.88.7%，HR=0.75，P=0.01)[19]。經27個月的中位隨訪期，兩組3年iDFS為(88.8%vs.83.4%，HR=0.70，P<0.000 1)[20]。

4 晚期乳腺癌的解救治療

4.1 HER2陽性晚期乳腺癌的解救治療 指南將原“未使用H，曾用過H但符合再使用”分層調整名稱為“H敏感”分層，推薦治療無改變。

EMILA研究證實對H治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌，與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，T-DM1有顯著的無進展生存期(progression free survival，PFS)和OS獲益[21]。2021年，T-DM1獲NMPA批準用于HER2陽性晚期乳腺癌二線治療。在H治療失敗分層中，T-DM1由原先的Ⅱ級推薦調為Ⅰ級推薦，拉帕替尼加卡培他濱則調整為Ⅲ級推薦。

H治療失敗分層Ⅱ級推薦中新增T-Dxd，是基于DESTINY-Breast03 Ⅲ期試驗。該研究納入H和紫杉類藥物經治失敗的晚期HER2陽性乳腺癌524例，隨機分為T-Dxd或T-DM1治療組，主要研究終點是PFS。結果顯示，12個月PFS在T-Dxd組為75.8%，T-DM1組為34.1%。T-Dxd顯著減少疾病進展和死亡風險，HR=0.28，P值<0.001[22]。但國內T-Dxd還未獲批上市。

對于酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療失敗患者，仍然缺乏高質量研究，但結合臨床實際，指南新增TKI治療失敗分層和用藥選擇。TH3RESA Ⅲ期研究納入經過包括TKI在內的兩種以上抗HER2治療失敗的晚期乳腺癌，隨機分為T-DM1治療組(n=404)和醫生選擇的治療組(n=198例)，主要研究終點為PFS。結果中位PFS期從3.3個月延長至6.2個月，HR=0.52，P<0.000 1[23]。中位OS從15.8個月延長至22.7個月，HR=0.68，P=0.000 7[24]。DESTINY-Breast03研究中納入了16% TKI經治患者，接受T-Dxd治療PFS顯著延長[22]。DESTINY-Breast01研究納入T-DM1以及拉帕替尼治療失敗的患者，使用T-DXd獲得16.4個月的PFS[25]。因而，對于TKI治療失敗的患者，Ⅱ級推薦中新增抗HER2 ADC(如T-Dxd、T-DM1)(2A)。

有單臂發現，H和拉帕替尼經治失敗的患者中，再次接受化療聯合H治療仍有4.6～4.9個月的PFS獲益[26-27]。因此在TKI治療失敗的分層中，將HP聯合化療(2B)列入新增Ⅱ級推薦。新增另一類TKI加化療(2A)也作為Ⅱ級推薦，是基于一項真實世界研究，拉帕替尼經治進展的患者，仍可從吡咯替尼治療中獲益[28]。

4.2 三陰性晚期乳腺癌的解救治療 TNBC的輔助和新輔助化療中，含紫杉類方案比率逐漸提高。蒽環類受心臟相關毒性的累積劑量限制，對晚期乳腺癌治療價值有限。指南把原“蒽環治療失敗”分層調整“紫杉治療敏感”。原“蒽環和紫杉類治療失敗”分層調整為“紫杉類治療失敗”分層。

CSCO專家共識認為紫杉醇敏感的晚期TNBC聯合化療應為包含紫杉類藥物，故對紫杉類敏感的患者Ⅰ級推薦去除吉西他濱加順鉑(GP)方案。

IMpassion130研究顯示，在晚期TNBC一線治療中白蛋白結合型紫杉醇聯合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗對比白蛋白結合型紫杉醇雖然改善PFS，但無顯著性的OS獲益[29]。IMpassion131研究證實在晚期TNBC一線治療中，紫杉醇聯合阿替利珠單抗對比紫杉醇未獲得顯著意義的PFS改善[30]。FDA已撤銷阿替利珠單抗的晚期TNBC適應證。因此，在紫衫敏感分層的Ⅱ級推薦去除白蛋白紫杉醇加PD-L1抑制劑。

304研究證實經蒽環紫衫等藥物2～5線化療后的晚期乳腺癌，艾立布林對比長春瑞濱顯著改善延PFS(HR=0.80，P=0.036)和客觀緩解率(objective response rate，ORR)(30.7%vs.16.9%，P<0.001)[31]。艾立布林已進入醫保。對紫杉類失敗的患者Ⅰ級推薦新增艾立布林(1A)。

BG01-1 312 L研究納入蒽環和紫杉類藥治療失敗的晚期乳腺癌，2∶1隨機分入優替德隆加卡培他濱或卡培他濱組。主要研究終點是PFS。結果兩組的中位PFS為(8.44個月vs.4.27個月，HR=0.46，P<0.000 1)[32]。優替德隆已獲NMPA批準晚期乳腺癌適應證。在紫杉類治療失敗分層中，優替德隆加卡培他濱(2A)由Ⅱ級推薦調整為Ⅰ級。

紫杉類治療失敗分層中，Ⅱ級推薦新增戈沙妥珠單抗(2A)，是基于ASCENT研究。該研究納入經2線以上化療的晚期TNBC，隨機分到戈沙妥珠單抗組(n=235)和醫生選擇的化療組(n=233)，主要研究終點為PFS。結果戈沙妥珠單抗組與化療組比較，中位PFS為(5.6個月vs.1.7個月，HR=0.41，P<0.001)。中位OS為(12.1個月vs.6.7個月，HR=0.48，P<0.001)[33]。但戈沙妥珠單抗尚未在國內上市導致藥物可及性受影響。

紫杉類治療失敗和紫衫敏感分層中，Ⅲ級推薦均新增奧拉帕利(BRCA突變)(2A)是基于OlimpiAD研究。該研究納入gBRCA突變且HER2陰性的晚期乳腺癌患者，隨機分為奧拉帕利(n=205)和醫生選擇的化療組(n=97)，主要研究終點是PFS。結果奧拉帕利顯著延長了患者的PFS，中位PFS為(7.0個月vs.4.2個月，HR=0.58，P<0.001)[34]。但奧拉帕利在中國尚未獲得治療乳腺癌的相關適應證。

紫杉類治療失敗和敏感的分層中，Ⅲ級推薦均新增化療加PD-1抑制劑(2B)，是基于Keynote355研究。KEYNOTE-355納入未經化療的復發轉移性TNBC，隨機到化療聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗組(n=566)或聯合安慰劑組(n=288)。主要終點是表達PD-L1 CPS≥1、CPS≥10和意向治療人群的PFS和OS。在中期分析中，CPS≥10治療人群，化療聯合帕博利珠單抗和化療比較，中位PFS為(9.7個月vs.5.6個月，HR=0.65，P=0.0012)[35]。最終分析中，帕博利珠單抗聯合化療與化療相比，在CPS≥10的治療人群，OS獲得了有臨床意義的改善[36]。

4.3 激素受體陽性晚期乳腺癌的解救治療 在未經內分泌治療分層中，把“AI+CDK4/6抑制劑”分為“AI+阿貝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟維司群由Ⅰ級推薦調整為Ⅱ級推薦。TAM治療失敗分層中，AI+CDK4/6抑制劑分為“AI+阿貝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟維司群加CDK4/6抑制劑由Ⅰ級推薦調整為Ⅱ級推薦。上述更新均是基于CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在激素受體陽性晚期乳腺癌1線和2線研究中的一致性獲益[37]、CDK4/6抑制劑可及性增加和阿貝西利獲得醫保準入。

在非甾體類AI治療失敗分層和甾體類AI治療失敗分層中，Ⅰ級推薦均新增“氟維司群加達爾西利(2A)”，是基于DAWNA-1研究結果。該研究入組內分泌治療失敗的HR陽性HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌361例，2∶1隨機分配到氟維司群聯合達爾西利組或聯合安慰劑組，主要研究終點為PFS。經中位時間10.5個月隨訪，與安慰劑組相比，達爾西利組患者PFS顯著延長8.5個月，中位PFS為(15.7個月vs.7.2個月，HR=0.42，P<0.000 1)[38]。

非甾體類AI治療失敗分層和甾體類AI治療失敗分層中，Ⅰ級推薦氟維司群加哌柏西利證據等級均由2A調整為1B，是基于PALOMA-3研究的OS結果更新。2018年發表的PALOMA-3研究結果，氟維司群聯合派柏西利相比聯合安慰劑，將內分泌治療失敗的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌的PFS從4.6個月延長至11.2個月，P<0.000 1，但OS改善的差異無統計學意義[39]。2021年更新的OS結果，經中位隨訪73.3個月后，兩組的OS分別為34.8個月和28個月，HR=0.81，P=0.0221，差異有統計學意義[40]。

隨著CDK4/6抑制劑在中國人群的廣泛應用，CDK4/6抑制劑治療失敗問題也變得實際，指南新增CDK4/6抑制劑治療失敗分層。對CDK4/6抑制劑治療失敗人群，尚缺乏高級別循證醫學依據，Ⅰ級推薦沒有給出相應治療方案。有一項真實世界研究納入多線治療失敗的HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌，分為西達本胺加氟維司群和西達本胺+AI兩個隊列。初步的505例數據中，使用過CDK4/6抑制劑的患者為124例(24.0%)。結果總的ORR是11.7%，DCR為79.6%，中位 PFS為6.4個月[41]。一項探索阿貝西利治療哌柏西利耐藥的晚期乳腺癌臨床療效的研究顯示，哌柏西利耐藥的患者再使用阿貝西利治療后，中位PFS為5.3個月，中位OS 17.2個月[42]。因此，在Ⅱ級推薦中，西達本胺加內分泌治療和另一種CDK4/6抑制劑加內分泌治療均被作為2A級證據。