圍絕經期睡眠障礙生物學機制研究進展

趙婧 康毅敏 王帆 牛燕 李存保

圍絕經期(或稱更年期)是指女性從接近絕經、出現絕經有關的內分泌、生物學和臨床特征起至絕經一年內的階段，是女性生殖期與絕經期的重要轉折點。在這一時期，伴隨著卵巢功能的明顯減退，約2/3的圍絕經期女性會出現月經紊亂、血管舒縮癥狀、骨關節痛、睡眠障礙和情緒障礙等一系列癥狀[1]。據報道，中國每年有1 000萬女性進入圍絕經期，預計到2030年將超過2.1億[2]，這一特殊時期的女性不僅面臨著生理心理的變化，同時承擔著家庭、工作的多重負擔。

睡眠障礙作為圍絕經期女性的主要健康問題之一，嚴重影響了圍絕經期女性的生活質量和身心健康，長期低質量的睡眠與許多疾病的發生發展相關聯，如免疫力低下、糖尿病、肥胖、炎癥發生、心血管疾病、情緒障礙、認知功能障礙和癌癥等[3]。圍絕經期睡眠障礙的生物學機制尚不明確。本文就目前國內外有關圍絕經期睡眠障礙可能發生機制的研究作一綜述，以期為闡明圍絕經期睡眠障礙的生物學機制提供理論支持、為圍絕經期睡眠障礙的預防及治療提供參考依據。

一、圍絕經期睡眠障礙

正常睡眠由非快速眼球運動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠和快速眼球運動(rapid eye movement，REM)睡眠組成，而NERM期又可以分為1、2、3、4期，其中3、4期合稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。睡眠障礙是指睡眠和覺醒的節律交替性被打亂或睡眠時長不正常以及在睡眠過程中出現的異常行為，包括嗜睡、失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、快速眼動睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)等。近年來，圍絕經期女性睡眠障礙的發生率明顯增高，約為40%～60%[4]，主要表現為入睡困難、夜間覺醒次數增多、晨間早醒和醒后無法再入睡，睡眠時長和睡眠質量均顯著下降。丁世炬等[5]通過多導睡眠儀(polysomography，PSG)監測發現，圍絕經期失眠女性總睡眠時間縮短、睡眠效率下降、入睡時間延長、REM睡眠潛伏期延長、覺醒指數增加。此外，圍絕經期和絕經后婦女有較高的呼吸暫停低通氣指數和較低的動脈氧血紅蛋白飽和度，這可能與OSA的發生有關。

二、圍絕經期睡眠障礙可能機制

1.神經-內分泌改變：圍絕經期女性卵巢功能衰退，引發下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO)軸的功能失調，圍絕經期內分泌的變化也累及下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)軸和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸，而中國睡眠研究會提出亢進的HPT軸和HPA軸可能對失眠的發生和維持起重要作用。圍絕經期下丘腦產生和分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)增加，垂體分泌的生長激素(growth hormone，GH)效應減弱、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 水平升高，腎上腺來源的外周血清糖皮質激素(glucocorticoids，GCS)水平和相關效應總體呈下降趨勢[6]。隨著卵巢功能的衰減程度日益加重，雌激素銳減，對垂體的反饋更弱，而促性腺激素釋放激素的敏感性逐漸升高，最終導致卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)均升高。同時，圍絕經期褪黑素(melatonin，MT)水平較低，MT水平的改變與圍絕經期的開始有關。以上神經內分泌方面的變化與睡眠障礙的發生也相關。CRH作為HPA軸系統的主要激活物，對喚醒和NREM睡眠調節具有重要影響，研究表明圍絕經期GRH、GH、TSH和GCS等激素的變化都對睡眠障礙的發生有一定的影響[7-8]。動物實驗發現切除卵巢的大鼠REM睡眠或NREM睡眠增加，出現晝夜節律紊亂現象，而給予雌激素后，晝夜節律恢復，這提示圍絕經期睡眠障礙的發生可能與該期雌激素的顯著下降導致晝夜節律失調有關。國內學者也發現血清雌二醇水平降低、FSH 和LH 水平異常升高是影響圍絕經期女性睡眠質量的因素之一[9]，較高的FSH濃度與SWS增加有關[10]。此外，MT能夠調節晝夜節律[11]，缺少褪黑素受體MT2會導致NREM睡眠減少。內源性MT水平降低可能是圍絕經期及以后睡眠障礙的原因，與安慰劑相比，圍絕經期接受MT治療的失眠癥婦女睡眠問題有所改善。

2.神經遞質方面：伴隨著機體的老化，神經遞質發生增齡性改變，圍絕經期由于卵巢功能衰退卵泡組織退化，雌激素合成與分泌減少，導致雌激素水平下降，下降至一定程度時中樞神經遞質如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等活性發生改變，β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)的合成和釋放減少。而生物體的睡眠-覺醒是由不同腦區的多種神經遞質共同參與調節的復雜過程，5-HT、DA、NE、β-EP都參與著睡眠-覺醒周期的調節，其相應受體也發揮著不同作用。5-HT主要起促進覺醒和抑制REM睡眠的作用，并能影響SWS[12],小鼠敲除5-HT1A和5-HT1B受體后REM睡眠時間增加，敲除5-HT2A和5-HT2C受體后覺醒顯著增加、SWS減少[13]。腦內DA神經元興奮，覺醒增加，睡眠減少；若抑制則相反[14]，D1R受體激動劑能抑制大鼠REM睡眠，而D1R受體拮抗劑使大鼠覺醒減少、SWS增加。D2R受體基因剔除小鼠覺醒減少、NREM睡眠增加，但睡眠深度變淺[15]。NE的異常增加最終會導致REM睡眠剝奪，增加血清β-EP含量能使睡眠質量提升。因此，圍絕經期睡眠障礙的發生可能與該時期體內5-HT、DA、NE和β-EP的變化引起的睡眠-覺醒節律交替性異常有關。

近年來，研究發現γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸、乙酰膽堿 (acetyl choline，ACh)、食欲肽、腺苷等神經遞質的改變與睡眠障礙的發生密切相關。抑制性神經遞質GABA，能促進睡眠；興奮性神經遞質谷氨酸釋放過量，會誘發失眠。ACh在覺醒和REM睡眠中起重要作用[16]，光遺傳學實驗發現活化的食欲肽神經元能促使動物從睡眠向覺醒狀態轉換[17]。腺苷能減弱腦干(如藍斑)、基底前腦和下丘腦中的睡眠-覺醒促進神經元的活動，如通過減少GABA從而引起失眠。雖然目前關于GABA、谷氨酸、ACh、食欲肽及腺苷的改變與圍絕經期睡眠障礙的相關研究較少，但雌激素對這些神經遞質具有調節作用，而圍絕經期特征性改變是雌激素減少，這也為圍絕經期睡眠障礙發生機制的研究提供了新思路。

3.細胞因子方面：與育齡期的女性相比，圍絕經期女性血清細胞因子濃度出現不同變化，圍絕經期女性的促炎細胞因子水平升高。而細胞因子是睡眠的重要調節因子之一，在睡眠-覺醒調節中發揮著不可或缺的作用。白細胞介素-1β(interleukin-lβ，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是睡眠-覺醒調節的重要物質。Zhang等[18]通過動物實驗表明IL-1β能夠獨立誘導NREM睡眠，而TNF對REM睡眠和NREM睡眠都有影響，較低劑量的TNF可以促進NREM睡眠，但不會影響REM睡眠；在較高劑量的TNF下，REM睡眠受到抑制[19]。小鼠體內缺少TNF受體與REM睡眠持續時間的縮短有關。研究發現圍絕經期睡眠障礙組女性血清IL-1β 和TNF-α水平高于無睡眠障礙組[20]。圍絕經期血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)濃度升高，與總睡眠時間的減少相關[21]，而白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)可能通過引起圍絕經期女性潮熱間接導致睡眠障礙的發生[22]。Huang 等[23]研究了281名圍絕經期女性睡眠狀況與細胞因子的關系發現，睡眠質量差和睡眠效率低與干擾素誘生蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)、IL-6水平升高有關。近幾年腦源性神經營養因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)對睡眠的影響也逐漸被人重視，BDNF和PGD2都對睡眠-覺醒有一定的調節作用。

4.氧化應激方面：氧化應激是衰老過程中不可或缺的一部分，其原因是自由基(如活性氧)的過量產生，這些自由基會破壞機體的抗氧化防御機制導致氧化應激的發生，進而引發疾病。通?？寡趸瘎┛芍泻突钚匝?，因此有助于防止機體過度暴露于氧化應激。具有調節晝夜節律作用的MT激素同時又是強抗氧化劑，圍絕經期MT水平的降低，致使過量產生的活性氧不能被充分中和，導致機體抗氧化防御機制被破壞。而圍絕經期雌激素的減少會顯著增加體內氧化應激水平[24]。此外，在整個圍絕經期反復出現的血管舒縮障礙導致了代謝率的長期增加，進一步促進了氧化應激的形成。而氧化應激又可以通過多種不同的機制破壞睡眠穩態，如環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的氧化失活、睡眠調節中關鍵蛋白的失活、星形膠質細胞ATP分泌的調節等，并引起晝夜節律的長期破壞，從而引起睡眠障礙[25]。同時，慢性應激具有抑制睡眠、增加覺醒的作用，可能導致睡眠障礙的發生[26]，并能激活HPA軸[27]，進一步影響睡眠，而睡眠不足又會促進氧化應激反應的發生。

5.表觀遺傳方面：基因-環境的交互作用在睡眠障礙的發生發展中發揮了重要作用，有研究指出表觀遺傳現象有助于睡眠的體內平衡和(或)晝夜節律控制，可能與睡眠障礙有著密切的聯系[28]。Huang 等[29]研究了485 577個CpG位點發現其中有87個在睡眠時間較短和較長的年輕人中具有顯著的甲基化差異，對應于52個候選基因，提出人類的睡眠持續時間可能與特定位點的DNA甲基化差異有關，DNA甲基化降低與睡眠時間縮短有關。而在下丘腦中，整體DNA甲基化水平隨著年齡的增長和生殖的衰老而下降，圍絕經期和絕經時間由包括DNA甲基化在內的表觀遺傳機制調控，大鼠實驗[30]發現雌激素相關受體γ(ESRRG)、谷氨酸受體在圍絕經期經歷了DNA甲基化的變化，導致ESRRG轉錄下降、谷氨酸受體和谷氨酸轉運蛋白基因顯著下調；GABA受體GABRG3的單個位點被高度甲基化，并與圍絕經期GABRG3的表達減少有關，而這些物質及其信號通路與圍絕經期睡眠障礙的發生存在關聯。

三、總結與展望

圍絕經期是每一位女性都要經歷的特殊時期，睡眠障礙直接影響圍絕經期女性的健康狀況及生活質量。近年來，人們對睡眠障礙的研究熱情不斷增加，2017年諾貝爾生理學或醫學獎是關于生物晝夜節律分子機制的研究。隨著人們生活水平的提高和生活態度的改變，關于圍絕經期睡眠障礙的研究也開始逐漸受到關注，但少有學者系統性的研究或報道圍絕經睡眠障礙的發病機制。因此，本文圍繞圍絕經期睡眠障礙的可能發病機制對國內外的相關研究進行綜述，以期為理清疾病發生發展過程提供理論支撐、為找到合理安全的治療方式提供思路依據，進而為改善和提高圍絕經期及圍絕經后婦女的生活質量提供助力。