水凝膠類軟組織擴張器在口腔黏膜軟組織擴張中的應用研究進展

羅云瀟 楊帆 陳云芳 王林紅

一些可能導致軟組織及骨組織缺損的口腔頜面部疾病的治療常常需要有足夠的軟硬組織來達到口頜系統功能重建的目的。目前，口腔硬組織缺損的再生修復技術已經相對成熟，而牙齦黏膜等軟組織不足的處理仍存在諸多問題亟待解決，例如黏膜缺損、傷口裂開導致骨移植物的暴露顯著影響骨增量的效果[1]。骨再生術術后各類軟組織并發癥發生率高達16.8%[2]。目前臨床上對于口腔軟組織不足的解決辦法仍以技術要求高、創傷大的外科手術為主，例如游離減張來減少創口初期張力[3]、膜齦手術治療牙齦退縮等軟組織缺陷[4]、皮瓣轉移修復口腔頜面部腫瘤切除后大面積組織缺損[5]等。而軟組織擴張術因簡單、微創的手術過程被認為是一個具有良好應用前景的軟組織增量手段。軟組織擴張術是將軟組織擴張器植入正常軟組織下并通過體積變化對軟組織產生壓力，從而形成色澤、質地與相鄰軟組織相似的新生軟組織。目前常用的軟組織擴張器分為球囊類和水凝膠類。球囊類軟組織擴張器應用廣泛且歷史悠久，目前主要應用于整形外科、燒傷科等領域。然而，其在乳房重建及燒傷術后領域的應用目前仍存在較高的組織壞死及血腫發生率[6-7]。近年來，水凝膠類軟組織擴張器因其吸水溶脹特性而在軟組織擴張領域也得到廣泛應用。本文就目前水凝膠類軟組織擴張器在口腔黏膜軟組織擴張中的應用研究進展作一綜述。

1 水凝膠類軟組織擴張器的發展歷史及在口腔黏膜軟組織擴張中的應用

軟組織擴張術的概念誕生于1957年并被應用于耳部軟組織重建。其特征是基于軟組織的生物學特性，通過對軟組織施加的機械力而增加軟組織總量[8]。軟組織擴張術具有擴大軟組織表面積而不改變其厚度的能力，并能夠產生具有與原始組織相似的顏色、質地的組織。

1986年，Lew等[9]首次將球囊類軟組織擴張器應用于口腔黏膜軟組織擴張，術者通過周期性地注射0.9%氯化鈉溶液使球囊類擴張器膨脹，軟組織受到擴張器的張力作用而形成新生軟組織。球囊類軟組織擴張器曾在上世紀80年代被短暫應用于骨膜、牙齦及黏膜等軟組織增量[10-12]，然而因注水后短期內產生的較大組織張力導致軟組織變薄穿孔[13]，注射0.9%氯化鈉溶液的導管常導致炎癥反復發作等原因，球囊類擴張器在口腔黏膜擴張方面未得到廣泛應用。

1993年，Wiese[14]首次使用水凝膠材料制作軟組織擴張器并對大鼠背部皮膚產生了可觀的軟組織擴張效果。相比于球囊類軟組織擴張器，水凝膠類軟組織擴張器可吸收體液并不斷膨脹，無需間斷性注射0.9%氯化鈉溶液，減少了術區感染的風險。該擴張器于1999年在德國OsmedR公司設計并投入生產，并于2001年被美國FDA批準成為第一批商品化的水凝膠類軟組織擴張器。然而，第一代OsmedR水凝膠類軟組織擴張器膨脹速度較快，容易導致局部組織的缺氧壞死[15]，因此未得到廣泛應用。

2010年，經改良的水凝膠類軟組織擴張器被首次應用于口腔黏膜軟組織擴張并取得了可觀的口腔軟組織擴張效果[16]。相比于上一代擴張器，第二代OsmedR水凝膠類軟組織擴張器增加了硅膠外殼以限制水凝膠與體液的接觸[17]，膨脹速率適宜并可誘導形成牙齦、黏膜等口腔軟組織。

目前，德國 OsmedR公司、韓國 OsstemR公司及印度AkinaR公司均研發了商品化的水凝膠類軟組織擴張器[18-19]。其中OsmedR公司和OsstemR公司的兩款擴張器均由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯共聚合成，并通過帶孔硅膠外殼進行包裹。此外，亦有不少學者通過其他不同高分子材料制作了不同水凝膠體系的軟組織擴張器，其在口腔黏膜軟組織擴張中各有特點。

2 不同水凝膠類軟組織擴張器的主要材料體系和特點

2.1 N-乙烯基吡咯烷酮（N-vinyl-2-pyrrolidone,NVP）和甲基丙烯酸甲酯（methylme-thacrylate,MMA）共聚水凝膠體系 NVP的聚合物具有化學性能穩定、毒性低的特點，在組織工程、傷口敷料、藥物緩釋等方面應用廣泛[20]。MMA的聚合物也是制作骨水泥的主要材料，具有良好的生物相容性。MMA和NVP單體在共聚反應下形成MMA/NVP水凝膠聚合物網絡并將-CH3轉變為-COOH。后者電離釋放氫離子，提高水凝膠內滲透壓并使凝膠吸水膨脹[21]。聚合物外包裹的帶孔硅膠外殼可限制水凝膠與體液接觸，減緩水凝膠材料的溶脹速度并有效提高組織擴張的成功率[17]。

Abrahamsson等[22]將MMA/NVP軟組織擴張器植入于兔下頜骨外側，2周后通過組織學切片發現擴張器上方完整的骨膜及邊緣骨膜下方新骨的形成，證明了其良好的骨膜擴張能力。在隨后的動物實驗中，該組織擴張器被用于各類骨增量手術術前，其骨膜擴張作用為骨增量手術提供了可觀的植骨空間并有效降低了鈦網植骨及Onlay植骨手術的術后軟組織裂開的發生率[23-24]。Swan等[25]在2011年將MMA/NVP體系進行了改良，制作出具有各向異性的軟組織擴張器，實現了水凝膠軟組織擴張器各個軸向上的差異性膨脹。然而，各向異性的MMA/NVP軟組織擴張器在動物實驗中造成了嚴重的腭側骨板吸收[26]。

在臨床實驗中，Kaner等[27]首次將水凝膠類軟組織擴張器植入患者下頜游離端多牙缺失位點，經黏膜擴張后的位點在行包括Onlay植骨的垂直骨增量手術時無需進行額外的軟組織手術便能達到良好的創口關閉，并僅有1例患者在黏膜擴張過程中出現了少量的黏膜暴露；Mertens等[28]將水凝膠類軟組織擴張器用于無牙頜的骨增量手術術前，經黏膜擴張的位點在骨增量術后無需行額外的軟組織增量手術，并且未出現感染、傷口裂開等并發癥；Byun等[29]在一項隨機對照試驗中發現經過黏膜軟組織擴張有效增加了垂直骨增量的效果及可預期性。經組織擴張的位點在垂直骨增量術后6個月時僅有平均30.7%骨量減少，明顯優于對照組的55.1%。

第二代OsmedR水凝膠類軟組織是目前主流的使用MMA/NVP水凝膠體系的軟組織擴張器，其擴張速率通過硅膠外殼上的孔隙來調控，鮮有文獻提及通過其他方式調控MMA/NVP水凝膠體系的溶脹速度。由于硅膠外殼的存在，該體系的擴張器存在原始體積較大，擴張形狀較為單一的特點，因此無法實現微創植入，更難以適應解剖結構復雜的口腔環境，臨床應用較為局限。

2.2 聚乳酸-羥基乙酸[poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA]、聚乙二醇[poly（ethylene glycol）,PEG]和乙二醇二甲基丙烯酸酯（ethylene glycol dimetha-crylate,EGDMA）水凝膠體系 Garner等[30]于2017年采用DL-丙交酯、乙交酯、PEG和EGDMA等成分聚合，制作出可延遲膨脹的水凝膠類軟組織擴張器。DL-丙交酯和乙交酯可在PEG分子鏈兩端聚合形成PLGA，并最終得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。PLGA具有生物降解性，可降低擴張器初期的溶脹速率；而EGDMA則可以維持水凝膠體系的外形并保持一定的機械強度。Barwinska等[18]將PLGA/PEG水凝膠軟組織擴張器植入犬上下頜骨骨膜下，該擴張器可以日均3.5%的速度緩慢增加并不損傷擴張軟組織的血流灌注。Garner等[31]則在動物實驗中將PLGA/PEG水凝膠軟組織擴張器先后兩次植入同一牙槽嵴位點，兩次植入的成功率均超過了95%并分別獲得了約8 mm和6 mm的軟組織增量，提示了該軟組織擴張器在有頜面部外傷史、手術史的軟組織位點也具有良好的軟組織增量能力。

PLGA/PEG水凝膠軟組織擴張器無需通過硅膠外殼限制初期溶脹速度，其外形具有較好的可塑性。然而，PLGA水解產生的乳酸和乙醇酸會導致局部微環境呈酸性，對細胞增殖和骨缺損修復產生負面影響[32]。目前，關于該軟組織擴張器對后續骨增量手術成骨效果的影響仍未有文獻報道，且該體系水凝膠類軟組織擴張器尚還在實驗研究階段，目前并無商品化擴張器在臨床應用。

2.3 聚苯乙烯-alt-馬來酸酐[poly（styrene-alt-maleic anhydride）,PolySMA]和對二乙烯基苯共聚水凝膠體系 Hrib等[33]于2019年使用苯乙烯及馬來酸酐（maleic anhydride,MA）等高分子共聚形成初始溶脹速率較為緩慢的軟組織擴張器。該組織擴張器以苯乙烯和馬來酸酐（分子量比為1∶1）為單體在65℃水浴下聚合形成polySMA聚合物，并加入不同質量分數的對二乙烯基苯（p-divinylbenzene,DVB）作為交聯劑調控該水凝膠體系的溶脹速率。在體外溶脹測試中，該組織擴張器能在溶脹初期（約2 d）緩慢溶脹，體積變化較小，并在之后的30 d內逐漸溶脹至原有體積的14倍以上，并且完全膨脹狀態下的擴張器力學一致性良好，壓縮彈性模量在750～850 kPa，體外細胞培養實驗和小鼠模型的體內評價顯示出良好的生物相容性和合適的膨脹反應，可滿足軟組織擴張器的應用要求。

3 水凝膠類軟組織擴張器的局限性

3.1 水凝膠類軟組織擴張器初始體積和外形 目前投入臨床應用的水凝膠類軟組織擴張器多為硅膠外殼包裹的實心塊狀水凝膠，其溶脹效率受限。無溶脹能力的硅膠外殼增加了擴張器的初體積，大大降低了擴張器溶脹效率。對于多牙位點的下頜游離端缺失及全牙列缺失，有足夠的軟組織可以放入軟組織擴張器并保持較小的初期張力，水凝膠類軟組織擴張器通常能得到較好的軟組織擴張效果[27-28]；但是對于單牙缺失、薄齦生物型的位點，水凝膠類軟組織擴張器的治療預后仍不穩定。目前絕大部分擴張器的形狀受硅膠外殼限制，無法與口內復雜結構相適配而造成創口閉合后初期張力過大，從而導致擴張過程中黏膜穿孔及擴張器脫落[17]。這也可能是其在前牙區單個牙缺失位點的效果不盡如人意的原因[34]。同時，對于術區有外傷史、有瘢痕組織及行腭裂手術或者吸煙的患者，軟組織局部血供較差，脫落裂開的風險也較大[28，34]。

3.2 水凝膠類軟組織擴張器移位與術式選擇 水凝膠類軟組織擴張器存在植入后滑動的可能性。目前，OsmedR公司等有硅酮外殼包裹的擴張器，在植入擴張器的過程中，通常需要翻瓣植入鈦釘固定以防止其在術區的移動。這使得術者無法選擇隧道技術進行微創植入[22]。增大了手術的創傷。同時，用以固定的鈦釘不可避免地靠近切口側，增加了切口暴露的風險，同時在二期取出時也較為困難[34]。

3.3 水凝膠類軟組織擴張器對骨組織的影響 目前，關于軟組織擴張器是否會造成骨質吸收的問題尚無定論。有研究發現軟組織擴張器在植入鼠顱骨骨膜下后，其下方的顱骨厚度出現了不同程度的下降[30，35]。Yoo等[19]將軟組織擴張器植入比格犬下頜骨的骨膜下，4周后組織學切片顯示軟組織擴張器下方的牙槽骨出現了扇貝狀的骨吸收痕跡，高倍鏡下顯示與擴張器接觸的骨界面存在破骨樣細胞及骨吸收陷窩，提示骨吸收活躍。Swan等[26]將軟組織擴張器植入豬的上頜腭部的骨膜下區域，6周后觀察到腭骨骨質明顯吸收及腭板穿孔，提示水凝膠類軟組織擴張器的使用存在潛在骨吸收風險。在臨床實驗中，Mertens等[28]發現植入骨膜下的軟組織擴張器僅有個別樣本出現了吸收，甚至同一例患者的不同位點也出現了骨吸收的差異性，而植入骨膜上的軟組織擴張器未出現任何的骨吸收跡象[27]。

有文獻表明，使用隧道技術時骨吸收的情況較為明顯[19，26]，而使用翻瓣技術植入軟組織擴張器的動物未觀察到明顯的骨吸收[22-24]。Uijlenbroek等[36]比較了上述兩種翻瓣技術植入軟組織擴張器的影響。其結果表明兩種翻瓣技術均未對山羊腭骨造成明顯的骨質吸收，但該學者指出，腭骨骨面呈凹形，在軟組織擴張器植入后不會產生較大壓力，骨面吸收的可能性較小。

骨組織具有受壓吸收的特性，軟組織擴張器產生的壓力對其內側骨面的吸收影響至關重要。當前諸多文獻中選用的實驗動物、外科術式以及擴張位點局部解剖結構等因素均有所差異，造成了不一致的骨面吸收情況。因此，在今后的研究中需要進一步探討軟組織擴張中骨面受力與骨吸收的關系。

3.4 水凝膠軟組織擴張器植入后形成的纖維包膜 水凝膠類軟組織擴張器在植入后，機體會保護性地產生異物反應，并最終產生主要成分為成纖維細胞及膠原纖維的纖維包膜[37]。諸多學者在實驗中發現了纖維包膜的形成。Hrib等[33]觀察到軟組織擴張器植入后不斷增厚的纖維包膜，并在植入18 d左右達到約3.5 mm。Yoo等[19]則在組織擴張器周圍的纖維包膜中發現了血管及富纖維組織。Jamadi[38]、See[39]等的實驗結果表明組織擴張后形成的纖維包膜中未發現多核巨細胞及其他炎癥細胞的存在，提示水凝膠類軟組織擴張器的植入可能僅導致輕微的炎癥反應。Garner等[30]制作的無硅膠外殼的軟組織擴張器在植入后同樣也形成了纖維包膜。

盡管上述研究證明了纖維包膜的無害性，其存在仍可導致軟組織包膜攣縮的發生。包膜攣縮常見于整形外科，是假體隆胸術后常見的并發癥[40]。目前鮮有文獻提及口腔黏膜軟組織的纖維包膜攣縮，其原因可能是包膜攣縮常發生于長時間（一般為數月）的異物植入。然而Garner等[31]在首次植入水凝膠類軟組織擴張器3個月后對相通位點進行二次軟組織擴張時，發現其效果明顯弱于第一次，并且組織擴張的速度也相對緩慢，提示組織擴張后的口腔黏膜彈性可能受纖維包膜影響，這為組織擴張的遠期效果帶來了不確定性。

3.5 水凝膠類軟組織擴張器的骨膜擴張作用 目前，為達到骨增量術后的無張力縫合，臨床醫生通常會采用骨膜減張切口的手術方法，然而這種外科術式會損傷骨膜的完整性及血供，最終影響骨增量的預期[23]。骨膜內存在具有成骨潛力的間充質干細胞，因此骨膜對引導骨再生，特別是對于無骨誘導性的異種骨移植手術，術后形成新生骨的質量和數量具有至關重要的作用[41]。

有研究表明，球囊類軟組織擴張器植入兔顱骨骨膜下90 d后可以顯著增加骨膜中成骨細胞數量、成纖維細胞數量及血管密度[42]。這種特性提示軟組織擴張器在牙科骨增量手術方面具有較好的應用潛力。部分文獻顯示，水凝膠類軟組織擴張器在各種動物實驗中具有擴張骨膜的作用，并且在擴張的骨膜下可觀察到新生骨的形成[19，22]。然而，Kaner等[27]認為組織擴張后形成的纖維包膜會替換骨膜，新生的骨膜僅存在擴張器的正下方，無法起到骨膜擴張的作用，因此，關于組織擴張中骨膜的變化規律仍需要進一步研究。

4 水凝膠類軟組織擴張器的發展趨勢及展望

自上世紀90年代被首次提出，水凝膠類軟組織擴張器在口腔軟組織增量方面目前已經有了數個商品化的臨床產品，但尚未常規廣泛應用。相較于膜齦手術及其他軟組織增量手段，軟組織擴張術對軟組織血供的損傷較小，可減少大范圍骨增量手術后創口暴露的風險；同時形成的軟組織色澤與質地和臨近組織較為一致，適用于美學要求較高的病例；并且無需開辟第二術區，患者體驗相對較好。

盡管有上述諸多優點，軟組織擴張術仍然未被臨床醫生作為首選的軟組織增量手段。目前，水凝膠類軟組織擴張器目前仍存在諸多局限性亟待解決：（1）初始體積較大，其在前牙單牙缺失位點，特別是薄齦生物型的病例，植入較為困難，其效果仍需要進一步改良并證明；（2）軟組織擴張中產生的纖維包膜對后期骨增量手術的影響以及是否需要去除等需要更多臨床實驗進一步研究；（3）硅膠外殼包裹的水凝膠軟組織擴張器需要通過鈦釘進行固定以防止滑動，其植入過程仍存在較大創傷性；（4）當前的水凝膠類軟組織擴張器多為有機高分子交聯形成，其殘留單體存在一定的生物毒性；而天然高分子材料生物相容性較好，制備天然高分子材料構成的水凝膠可能成為今后軟組織擴張器的改良方向。

隨著高分子生物材料以及形狀記憶等新型智能高分子材料的進一步研發，開發微創植入、適應證廣泛且生物相容性良好的水凝膠類軟組織擴張器，使得口腔黏膜軟組織增量的技術難度大大降低并在臨床廣泛應用將成為一種可能。