甲巰咪唑致關節炎綜合征一例*

劉 清，石綺屏

暨南大學附屬第一醫院內分泌科，廣東 廣州 510630

1 病例資料

患者，男性，30歲，因“雙側大腿肌肉酸痛3 d余，加重1 d”入住汕頭市中心醫院。入院查體：體溫（T）：36.6℃，脈搏（P）：88次/min。神清，雙側甲狀腺大小正常，質軟，無壓痛及震顫，未觸及結節，未聞及血管雜音。心率88次/份，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力5級，肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：血鉀2.01（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能：FT3:16.64（3.8～6.0）pmol/L，FT4:35.61（7.9～14.4） pmol/L，HS-TSH：0.026（0.34～5.6） uIU/ml?？购丝贵w譜：陰性；抗SSA/RO-52：陽性，血沉（ESR）未見異常。甲狀腺彩超提示甲狀腺雙側葉內低回聲結節（結節性甲狀腺腫可能，TI-RADS3類）。

入院診斷考慮：甲狀腺功能亢進癥，低鉀周期性麻痹，予甲巰咪唑（MMI） 10 mg bid、鹽酸普萘洛爾片（心得安）10 mg tid治療。服藥1月后患者出現多關節疼痛，至當地醫院（同上）復查：血常規大致正常，ESR:24 mm/h（參考值同前）；抗核抗體陽性，主要核型：顆粒型，滴度1:320，考慮ATD關節炎綜合征，予停用MMI，關節疼痛癥狀稍有緩解。后患者為求進一步診治，至暨南大學附屬第一醫院住院治療。追問病史，患者訴服用MMI 1月后開始出現多關節疼痛，呈游走性，始為右手掌指關節，后逐漸累及左手掌指關節、雙側肩關節、右踝關節，不伴發熱、皮疹、口腔潰瘍及光過敏等癥狀。既往史、個人史、婚育史無特殊，其舅舅有類風濕關節炎病史，姑媽有系統性紅斑狼瘡病史。入院檢查：T 36.5℃，P 108次/分，眼球無突出，眼征均陰性，雙側甲狀腺大小正常，質軟，無壓痛及震顫，未觸及結節，未聞及血管雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率108次/min，律齊，未聞及雜音；腹部平坦，軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力、肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無水腫。雙手震顫，雙手掌指關節、雙側肩關節、右踝關節紅腫，局部皮溫升高，壓痛明顯，無關節畸形，雙下肢無水腫。輔助檢查：血尿常規、肝腎功能均未見明顯異常。ESR:33（0～20）mm/h，血鉀3.83（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能為FT3:6.86（3.09～7.42） pmol/L，FT4:25.42（7.64～16.03）Pmol/L，TSH:0（0.38～5.33）mIU/L，抗核抗體陽性，滴度：＜1∶320，抗ds-DNA陰性，循環免疫復合物濁度：12，免疫球蛋白+補體7項陰性，ANCA陰性，抗心磷脂陽性。入院診斷:（1）甲狀腺功能亢進癥。（2）關節痛查因：①ATD關節炎綜合征待排，②系統性紅斑狼瘡待排。

結合患者病史及臨床資料，首先考慮ATD關節炎綜合征可能性大，但患者抗核抗體陽性，且有類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡的家族史，結合風濕科的會診意見診斷不能完全排除系統性紅斑狼瘡。由于MMI和PTU兩藥的交叉反應發生率為50%，而ATD關節炎綜合征屬于ATD較為嚴重且罕見的并發癥之一，一旦發生，多數建議停藥，改行131I治療或手術治療，但患者及家屬堅決拒絕131I及手術治療，要求使用ATD治療?？紤]患者抗核抗體及抗心磷脂抗體陽性，但并未累及器官損害，在充分交代病情及更改口服藥物治療可能再次出現嚴重游走性關節炎的前提下，予醋酸潑尼松片28 mg 1次/d及PTU 50 mg 2次/d治療。服藥1月后至當地醫院（同上）復查：血沉2（0～15）mm/h，抗核抗體陰性，甲狀腺功能（參考值同前），FT3:4.21 pmol/L，FT4:8.62 pmol/L，HS-TSH：0.025 uIU/ml，遂逐漸減少激素用量，醋酸潑尼松片每3周減4mg。期間，患者未再發生關節疼痛。

2 隨訪

隨訪2個月，患者左側胸部感染帶狀皰疹病毒，予抗病毒治療后好轉（具體不詳）。隨訪3個月，患者自覺全身浮腫，傍晚時分明顯，再次來院治療。入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：85次/min。滿月臉，水牛背，左側第9～10肋神經支配區可見大片色素沉著。心率85次/min，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，腹肌柔軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢肌力及肌張力正常，雙下肢無水腫，病理征陰性。輔助檢查（參考值同前），ESR：5 mm/h；甲狀腺功能FT3：4.81 pmol/L，FT4：9.33 pmol/L，TSH：1.185 mIU/L；抗核抗體陰性?；颊呤褂么姿釢娔崴善蟪霈F滿月臉、水牛背表現，考慮藥源性庫欣綜合征，調整為PTU 50 mg qd、25 mg 5pm治療，醋酸片每周減4 mg，減至8 mg qd維持再復查。

3 討論

甲狀腺功能亢進癥也稱為甲狀腺毒癥，是指甲狀腺病態的合成與分泌過量甲狀腺激素，或甲狀腺外的某些原因導致血循環中過高的甲狀腺素濃度作用于全身組織而已引起一系列高代謝癥候群。目前，針對甲亢的治療主要有3種方式：（1）抗甲狀腺藥物；（2）131I治療；（3）甲狀腺手術治療。ATD的副作用有皮疹、粒細胞減少癥、中毒性肝病、血管炎和ATD關節炎綜合征，且ATD關節炎綜合征比較少見［1-2］。有文獻指出［3-6］，MMI的副作用明顯低于PTU，且MMI的副作用與劑量相關，PTU的副作用則與劑量無明顯相關。皮膚和瘙癢的發生率為10%。出現關節疼痛者應當立即停藥，否則會發展成為“ATD關節炎綜合征”，即嚴重的一過性游走性多關節炎［2］。粒細胞缺乏癥（外周血中性粒細胞絕對值數＜0.5×109/L）是ATD嚴重的并發癥，服用MMI和PTU概率相等，在0.3%～0.6%左右［2-3］。中毒性肝病的發生率為0.1%～0.2%，多在用藥3周后發生。血管炎的副作用罕見［2］。

根據相關文獻資料［7-9］，可以將ATD關節炎綜合征總結為，患者診斷為甲狀腺功能亢進癥，既往無關節炎、關節痛等病史，在服用ATD治療過程中出現陣發性、游走性多關節疼痛，一般發生在治療開始后的2～3個月內，關節可能紅腫和肌張力增高，停藥后癥狀可緩解，不遺留關節腫脹和畸形。本例患者在服用MMI 1個月后出現游走性關節疼痛CRP增高，抗核抗體陽性、ANCA陰性，尿酸水平大致正常，無肝、腎、血液系統損害，根據癥狀需要考慮以下疾病。ANCA相關性血管炎，其臨床診斷為：（1）非特異癥狀。發熱、乏力及體重下降。（2）關節痛、肌肉痛。（3）皮膚損害。皮疹、皮膚潰瘍。（4）五官損害?？谇粷?、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。（5）單神經炎。在使用抗甲狀腺藥物后新出現以上5條中的任意3條，或僅累及肺臟表現為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現ANCA相關小血管炎。本例患者既往無關節痛病史，在服甲巰咪唑抗甲亢治療后出現多關節游走性疼痛，pANCA、cANACA陰性，無皮膚、肝、腎血液系統損害，ANCA相關性血管炎證據不足。風濕熱：是一種咽喉部A組乙型溶血性鏈球菌感染后的全身結締組織炎癥，典型的臨床表現關節游走性疼痛，心臟炎、環形紅斑、皮下結節等。

該例患者僅有關節游走性疼痛，無心臟、皮膚等表現，ASO陰性，故風濕熱依據不足。類風濕關節炎：是以侵蝕性、對稱性、進行性多關節炎為特征，可導致關節畸形和功能喪失。該患者發病時間短，關節受累不呈對稱性，且類風濕各項實驗室檢查均陰性，故診斷類風濕關節炎依據不足。痛風是尿酸結晶沉積于關節、腎臟、皮下等部位，引發的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄所致的高尿酸血癥直接相關。該例患者既往無關節腫痛病史，尿酸無升高，故痛風依據不足。該例患者服用抗甲亢藥物后出現多關節游走性疼痛，符合以上標準診斷為ATD關節炎綜合征。但患者有系統性紅斑狼瘡家族史，發病早期抗核抗體，抗心磷脂抗體陽性，故不能完全排除系統性紅斑狼瘡。對患者進行追蹤隨訪3個月，在激素逐漸減量過程中，多次復查抗核抗體及抗心磷脂抗體陰性，因此考慮發病早期為藥物性狼瘡可能性大。故本例患者診斷ATD關節炎綜合征合并藥物性狼瘡。

目前，ATD引起關節炎綜合征的機制尚不明確，研究人員認為ATD藥物中的嘧啶結構破壞了DNA結構，硫醇組織作為半抗原，誘導自身抗體的產生，破壞了異常的免疫功能，為自身免疫反應，但也許存在著某些遺傳易感性［4，10-13］。也有研究認為：金屬銅會影響細胞谷胱甘肽代謝，并與ATD結合，在結合的過程中誘發白介素的釋放，從而導致炎癥［14］。

關于ATD關節炎綜合征的治療，一旦發生，應立即停用ATD，同時可予非甾體抗炎藥物治療，通常需要1～3周，才能使癥狀消退，如效果不佳，可考慮使用激素治療。對于甲亢的后續治療，建議選擇131I治療或手術，如果患者未能接受131I或手術治療，在嚴密觀察病情的情況下可嘗試更另外一種ATD，但應注意：兩種藥物之間存在高達50%的交叉反應［12，15-17］。

綜上，ATD關節炎綜合征在甲亢治療過程中是較少出現的副作用，本例患者在服用MMI 1月后出現。特殊之處在于：患者及家屬拒絕行131I及手術治療，在尊重患者意愿的情況下，換用PTU治療，治療后未再出現關節疼痛現象及其他不良反應。這提示：對服用MMI后出現ATD關節炎綜合征的患者，如拒絕行131I治療或手術治療，在充分知情及簽署知情同意書的前提下，可嘗試更換另一種ATD小劑量治療，并密切觀察病情。