替格瑞洛致血小板減少1例

廖榮華，潘姝

(1.四川省達州市第三人民醫院藥劑科，達州 635000；2.上海交通大學附屬第九人民醫院藥劑科，上海 200011)

1 病例介紹

患者，男，52歲，2021年2月11日,因“胸悶3 d”至上海交通大學附屬第九人民醫院急診科就診。入院體檢：血壓105/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率80次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，雙下肢輕度水腫。輔助檢查，心肌酶：肌鈣蛋白I(cTNI)>78 ng·mL-1，肌紅蛋白(MYO)2414 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶(CKMB-m)68 ng·mL-1，B型利腦肽(BNP)2590 pg·mL-1；血常規：白細胞(WBC)12.8×109·L-1，中性粒細胞百分數(N%)91.0%，血小板計數(PLT)184×109·L-1，C反應蛋白(CRP)139.01 mg·L-1，降鈣素原(PCT)2.18 ng·mL-1；血生化：肌酐(Cr)964 μmol·L-1，腎小球濾過率(eGFR)5 mL·min-1·(1.73 m2)-1。心電圖示急性下壁、廣泛前壁心肌梗死。胸部CT提示兩肺多發滲出伴實變，考慮為感染性病變，兩側胸腔積液?；颊呒韧哐獕?、糖尿病10年余；腎功能不全2年余，未行透析治療。入院診斷：冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+廣泛前壁)，心功能Killip Ⅱ級，經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)術后，心力衰竭，心功能Ⅳ級(NYHA分級)，腎功能不全(CKD 5期)，肺部感染，胸腔積液，原發性高血壓Ⅲ級(極高危組)，2型糖尿病。

患者2021年2月11日入院后予阿司匹林腸溶片300 mg，po，qd，替格瑞洛片180 mg，po，qd(阿斯利康制藥有限公司，批號：2008151，每片90 mg)負荷后行冠脈造影，冠脈造影顯示冠狀動脈左前降支及右冠狀動脈多處血栓性狹窄，共植入藥物洗脫支架5枚。術后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd)、替格瑞洛片(90 mg，po，bid)抗血小板維持治療，阿托伐他汀鈣片(20 mg，po，qd)降脂穩斑，呋塞米注射液(20 mg，iv，bid)利尿，注射用美羅培南0.5 g，靜脈滴注，qd(2月11—22日)、利奈唑胺葡萄糖注射液600 mg，ivt，q12h(2月13—22日)針對肺部抗感染，酒石酸美托洛爾片(12.5 mg，po，qd)改善心肌缺血(2月23日啟用)。住院期間維持性血液透析?；颊呷朐寒斎誔LT 184×109·L-1，2021年2月15日PLT 136×109·L-1，此后患者血小板逐漸降低，2021年3月1日復查PLT 34×109·L-1?；颊哐“遢^低，出血風險較大，但同時考慮患者處于心肌梗死急性期，且合并多處狹窄，血栓風險較高，臨床藥師在3月1日會診后結合患者病史及相關指南，建議停用替格瑞洛片，換硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，po，qd)聯合阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd)抗血小板治療。2021年3月4日復查PLT 81×109·L-1，2021年3月9日復查PLT 148×109·L-1?；颊咔闆r穩定，2021年3月9日出院后因腎功能不全(CKD 5期)至血管外科行頸內靜脈長期導管植入術，此后規律血液透析治療，PLT未見異常。

2 討論

2.1血小板減少原因分析

2.1.1疾病因素 以PLT<100×109·L-1作為診斷標準，患者入院時血小板正常，既往無血液系統疾病及血小板減少病史，因此，本次入院后血小板減少考慮繼發性可能。文獻報道感染與血小板減少具有相關性，可能與病原體對血小板的直接破壞，血小板消耗增多以及生成減少有關[1]，血小板減少常常發生在入院后的早期[2]，且隨著感染的控制PLT可升高或恢復。該患者入院時合并肺部感染，經抗感染治療12 d后炎癥指標較前明顯好轉(WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1)，無明顯咳嗽、咯痰，無發熱，而血小板卻開始進行性下降，因此，感染導致血小板減少的可能性較低，考慮藥物引起的血小板減少癥。

2.1.2藥物因素 ①美羅培南和利奈唑胺?；颊呷朐汉笱Ｒ幪崾網BC 12.8×109·L-1，N% 91.0%，CRP 139.01 mg·L-1，PCT 2.18 ng·mL-1，因意識喪失，指脈氧70%行氣管插管機械通氣治療。感染科專家會診后，結合患者腎功能[eGFR 5 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，經驗性選用美羅培南0.5 g，qd，抗感染治療[3-5]。治療2 d后(2月13日)患者出現發熱(體溫39.5 ℃)，炎癥指標較前進一步升高，考慮繼發呼吸機相關性肺炎可能，結合指南[6]及患者腎功能，經驗性聯合利奈唑胺600 mg，q12h，抗感染治療。治療12 d后，患者體溫恢復正常，無明顯咳嗽、咳痰，肺部未聞及明顯濕啰音，復查血常規WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1。血培養、痰培養均無明顯異常，故進行降階梯治療(停用上述2種藥物)。美羅培南[7]及利奈唑胺[8]均有導致血小板減少的相關報道，但上述2例患者血小板減少均發生在用藥期間且分別在停用美羅培南2 d及利奈唑胺4 d后血小板逐漸上升至正常。本例患者使用美羅培南及利奈唑胺期間血小板降低不明顯，感染較前明顯好轉停用美羅培南、利奈唑胺后患者血小板仍進行性下降。故考慮上述藥物致血小板減少的可能性較小。

②肝素和阿司匹林。肝素誘導的血小板減少癥是在應用肝素類藥物過程中出現的、由抗體介導的不良反應[9]。血小板減少癥分為2種類型，Ⅰ型為非免疫介導的血小板減少，通常PLT>100×109·L-1[10-11]。Ⅱ型為免疫相關性，通常血小板下降>50%[9]。目前主要在4T's評分和血小板動態監測的基礎上，聯合HIT抗體檢測進行診斷。根據2019年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[12]，接受PCI的患者術中均應給予腸外抗凝治療(I，A)，且優先選擇普通肝素(I，C)。該患者本次入院后因PCI及維持性血液透析使用肝素鈉注射液，出現血小板減少時使用肝素鈉注射液的時間已超過10 d，患者血小板減少>50%且PLT最低值≥20×109·L-1，此外沒有臨床癥狀或體征表明發生了新的血栓事件，故患者4T's評分為3，4T's評分<4具有較高的陰性預測價值(97%～99%)[13]。血小板減少癥抗體檢測具有較高的陰性和較低的陽性預測價值，且因條件限制，故未進行檢測?；颊吆罄m因透析治療長期暴露于肝素制劑，未再次誘發血小板減少癥，可基本排除肝素誘導的血小板減少癥。此外，有個案報道阿司匹林可能會導致血小板減少，但發生率較低[14]。此次治療期間因考慮患者血栓風險較高，未停用阿司匹林，提示阿司匹林誘導的血小板減少癥的可能性更小。

③替格瑞洛。根據國家藥品不良反應關聯性評價及Naranjo藥品不良反應評估量表(評分為3分)，該患者血小板減少可能與替格瑞洛相關。停用替格瑞洛后，患者PLT快速改善和維持表明替格瑞洛是該患者血小板減少癥的最可能原因且符合藥物性血小板減少癥的診斷標準[15]。但PLATO研究[16]及藥品說明書均未提及替格瑞洛有導致血小板減少的不良反應，既往發表的病例顯示血小板減少癥是與替格瑞洛相關的非常罕見的不良反應，國內外僅有3篇個案報道[17-19]。其中，侯微等[17]報道1例第2次PCI術后服用阿司匹林聯合替格瑞洛約1個月后出現血小板減少，排除患者聯合使用的硫酸羥氯喹、阿司匹林，作者高度懷疑血小板減少由替格瑞洛誘導，停用替格瑞洛換用氯吡格雷治療后患者血小板逐漸上升，隨訪患者血小板未再減少。SIAO等[18]和KHAN等[19]分別報道了在PCI術后使用替格瑞洛約2周及PCI圍手術期使用負荷劑量替格瑞洛后出現血小板減少的病例，排除肝素鈉注射液誘導的HIT及阿司匹林導致的血小板減少，均考慮為替格瑞洛導致的孤立性血小板減少癥。本例患者既往無血小板減少病史，入院后使用美羅培南、利奈唑胺期間血小板減少不明顯，感染較前明顯好轉后，停用美羅培南及利奈唑胺，患者血小板卻開始進行性下降，因此抗感染藥物致血小板減少的可能性較小?；颊叱霈F血小板減少時4T's評分為3，且后續因血液透析長期暴露于肝素制劑未再次誘發血小板減少癥，可基本排除。此外，患者住院期間及出院后均未停用阿司匹林，而2021年3月1日停用替格瑞洛后患者血小板逐漸上升至正常。故排除疾病因素、抗感染藥物、阿司匹林及肝素誘導的血小板減少癥，本例患者血小板減少考慮為替格瑞洛相關的嚴重孤立性血小板減少癥。

目前發現噻吩吡啶類藥物氯吡格雷與血小板減少癥的發生存在相關性[20-22]，替格瑞洛不屬于噻吩吡啶家族，其誘導血小板減少的潛在機制尚不明確，但替格瑞洛作為可逆的二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑，受體與噻吩吡啶類藥物相同，其誘導血小板減少的機制是否與氯吡格雷相同有待進一步研究。此外，既往發表的個案報道顯示，3例患者分別在使用替格瑞洛數小時內、2周后及約1個月出現血小板減少[17-19]。本例患者使用替格瑞洛12 d后出現血小板減少，提示替格瑞洛誘導血小板減少的時間跨度較大，臨床在使用該藥的整個過程中均需關注患者出血情況，及時發現替格瑞洛誘導的血小板減少癥并進行干預。藥物引起的血小板減少癥通常在停藥后1～2 d內開始恢復，大多在1周內完全恢復正常[15]。本例患者在停用替格瑞洛后，未進行輸注血小板等其他治療，停用3 d后，患者血小板顯著增加，停用約1周后血小板完全恢復正常，表明替格瑞洛誘導的嚴重血小板減少癥在停藥后可自行恢復且該患者血小板變化符合藥物性血小板減少癥的特征。

2.2替格瑞洛的替代治療方案 根據2017年歐洲ESC及2019年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[12，23]，對于直接進行PCI且無禁忌證的急性ST段抬高型心肌梗死患者，均應給予阿司匹林150～300 mg負荷劑量(I，B)，繼以予75～100 mg長期維持治療(I，A)。同時在無相關禁忌(如高出血風險)時，在直接PCI前(或最遲在PCI時)推薦使用替格瑞洛(180 mg負荷劑量，90 mg，bid 維持)(I，A)。而對于替格瑞洛有禁忌時可選用氯吡格雷(I，A)[12]。該患者Crusade出血評分為60分，出血風險高。根據指南建議應選擇阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療，但因考慮患者為急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+廣泛前壁)且冠脈造影顯示冠狀動脈左前降支及右冠狀動脈多處血栓性狹窄，共植入藥物洗脫支架5枚，栓塞風險較高，故在密切監測患者出血情況下給予阿司匹林聯合替格瑞洛抗血小板治療。治療12 d后，患者PLT<100×109·L-1，且進行性減少。根據2017年歐洲急性冠脈綜合征合并血小板減少抗血小板治療處理意見[24]，對于高出血風險患者應避免使用替格瑞洛，且當PLT<50×109·L-1，應考慮停用所有抗血小板藥物。但考慮該方案未根據患者是否植入支架來評估抗血小板方案，且本例患者為血栓栓塞高危人群，臨床藥師權衡患者風險/獲益比后，建議停用替格瑞洛，改為阿司匹林與氯吡格雷的雙聯抗血小板治療。停用替格瑞洛后，患者PLT在短期內恢復且維持在正常水平，未發生血栓及出血不良事件。

血小板減少是替格瑞洛較罕見但嚴重的不良反應，在PCI術后血小板減少癥的鑒別診斷中應予以考慮。臨床藥師對服用替格瑞洛的患者進行藥學監護時需密切關注患者用藥后是否有牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑等出血跡象，同時加強對血常規等相關指標的監測。發生嚴重血小板減少時應及時停藥，并積極協助醫生進行治療方案的調整，避免嚴重不良事件的發生。