原發性硬化性膽管炎1 例報告

孫 舟 彭 歡 王文虎

（湖北省荊州市第二人民醫院肝病二科，湖北 荊州 434000）

現介紹1 例在多家醫院多次就診后最終確診原發性硬化性膽管炎（PSC）患者的診治經過。

1 病歷簡介

患者女性，43 歲，于2020 年6 月因“腹痛伴尿黃1 周”就診于浙江省某醫院，入院時總膽紅素（TBIL）113 μmol/L，診斷為膽總管結石并急性膽源性胰腺炎，予以經皮經肝穿刺膽囊引流術（PTGD），術后胰腺炎癥狀及部分實驗室檢查指標均好轉，但TBIL 無明顯降低。2020 年7 月—9月22 日患者輾轉3 家醫院、5 個科室治療，TBIL 仍波動在67 ～78 μmol/L。2020 年9 月就診武漢某醫院期間行經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP），提示膽管炎，未見結石及腫物。術后出現急性胰腺炎、膽道感染，予以綜合內科治療，期間多次發生膽道感染，TBIL 升至190 μmol/L，PTGD 引流管一直未拔除?；颊咭恢笨诜苋パ跄懰?50 mg，每日3 次，但TBIL 反復波動，反復發生膽系感染。2020年11 月就診我院，入院查體：皮膚、鞏膜黃染，腹部可見一膽囊造瘺管，引流管通暢，每日引流 50 ～150 mL膽汁，中上腹壓痛。實驗室檢查：血常規中白細胞計數10.68×109/L，中性粒細胞0.823；肝功能：TBIL 191 μmol/L，直接膽紅素156.4 μmol/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）94 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）67 U/L，谷氨酰轉移酶234 U/L，堿性磷酸酶180 U/L；紅細胞沉降率 38 mm/1 h；免疫球蛋白M（IgM）2.55 g/L，IgG 10.73 g/L；肝病自身抗體譜及自身免疫性疾病抗體譜均陰性。PTGD 管造影見膽囊頸部明顯狹窄，膽囊管迂曲延長（圖1，見封二）。行磁共振胰膽管成像（MRCP）見肝內膽管擴張，呈“串珠狀”“枯樹枝”式改變（圖2，見封二）。肝穿刺活檢并送上海阿克曼醫學檢驗所肝臟病理會診：可見肝內小膽管炎、匯管區纖維結構增生和小膽管增生，呈不典型“洋蔥皮”樣改變，毛細膽管膽栓形成，肝細胞膽汁淤積（圖3，見封二）。CK7、CK19 均陽性（增生小膽管）；CD10（+）、HepPar-1（+）、Arginase-1（+）、GS（+）、Masson 三色染色（+），IgG4 陰性。診斷為PSC，且反復膽道感染及胰腺炎后出現肝損傷、肝內膽汁淤積。2020年11 月1 日給予醋酸潑尼松40 mg/d，11 月13 日TBIL降至74.4 μmol/L。12 月11 日加用硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，12 月19 日TBIL 50 μmol/L，患者好轉出院。后期隨訪，2021 年1 月18 日肝功能提示：TBIL 22.8 μmol/L，ALT 73 U/L，AST 71 U/L，γ-GT 253 U/L，ALP 225 U/L；

4 月30 日 肝 功 能：TBIL 28.3 μmol/L，ALT 52 U/L，AST 51 U/L，γ-GT 264 U/L，ALT 339 U/L?，F口服醋酸潑尼松35 mg/d，硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，無明顯不適，一般情況可。

2 討 論

2.1PSC 的發病特點 ①PSC 是以肝內膽管慢性炎癥和肝纖維化為基礎，進而導致以多灶性膽管狹窄、長期肝內膽汁淤積為病理特征的一種自身免疫性肝病，目前其發病機制尚無法闡明[1]。其起病通常較隱匿，疾病早期一般無典型表現，病情進展后常表現為反復發生的膽道梗阻和膽管炎，容易誤診漏診。②PSC 患者終身累積膽管癌發生率可達20%，多數患者進展成為肝硬化甚至終末期肝病，中位無肝移植生存期為15 ～20 年[2]。故及時的診斷和干預對于患者預后有重大意義。PSC 患者往往因黃疸、膽結石、胰腺炎等表現急診就診于外科或消化科，單純針對以上情況的治療并不能解決病痛，因此非肝病?？漆t生對于PSC 的認識有待進一步提高。國外流行病學研究顯示，PSC 患病率約（6 ～16）/10 萬，發病率約為（0.9 ～1.3）/10 萬，亞洲國家發病及患病率較北美及歐洲低[3]。我國尚缺乏詳細、權威的對PSC 的自然史和流行病學史的研究。PSC 可于所有年齡段發病，男女比例大約為2:1，發病高峰約為40 歲左右，約70%合并炎性腸病，以潰瘍性結腸炎為主，且在伴有潰瘍性結腸炎的患者中男性患者數量明顯多于女性[4]。

2.2發病機制 PSC 的病理生理機制尚不十分清楚，但其與炎性腸病的密切關聯提示我們需要關注自身免疫系統紊亂與發生PSC 的關系，以及腸道菌群在其發病機制中的影響。有研究提出腸道黏膜損傷后細菌和細菌產物滲入門脈循環以及腸內活化的淋巴細胞歸巢至肝臟可能是PSC 發生機制之一[5]。編碼囊性纖維化跨膜受體基因突變也被認為是可能的致病機制。PSC 主要是遺傳因素相關的免疫紊亂疾病，宿主與外界因素也是疾病的發生原因，這是目前的主流觀點。

2.3PSC 的診斷 PSC 起病隱匿，臨床表現個體差異大，多數患者因體檢發現膽汁淤積指標異?；虺霈F膽道梗阻及膽管炎相關病情就診。PSC 目前沒有高特異性的自身抗體作為診斷依據?，F有的各診療指南大都建議把典型的影像學表現、膽汁淤積相關的生化指標異常、排除其他膽汁淤積病因作為診斷要點[6]。PSC 在實驗室檢查中常見表現為γ-谷氨酰轉肽酶和堿性磷酸酶高于正常值，TBIL 明顯升高時則意味著疾病已處于中晚期，或者是顯著的膽管狹窄已經發生。本例患者即是因膽總管結石并發膽管炎出現TBIL 升高就診。

目前一般認為ERCP 是診斷PSC 的金標準，尤其對于主要影響膽總管和一級肝內膽管的大膽管型PSC 的診斷有決定性意義，但有創操作易引起胰腺炎、膽管穿孔出血等并發癥，本例患者即出現相關并發癥。PSC 的經典影像學表現包括肝內外膽管短節段性和多段性狹窄，膽管壁僵硬而缺乏彈性，MRCP 檢查表現為呈“串珠狀”“枯樹枝樣”改變，表現較為典型。故在近10 年，無創、無放射性的MRCP 已經漸漸取代ERCP 成為診斷PSC 的優先手段。2017 年歐洲肝病學會和消化內鏡學會聯合發布了PSC 內鏡指南[7]，指出只有當經過MRCP 檢查和肝活檢后而仍無法予以診斷的患者，方才考慮使用ERCP 進行檢查。在PSC 的活檢檢查中，典型病理征象是膽管結構周圍出現同心圓性洋蔥皮樣纖維化，但往往在晚期患者中才能出現。所以對于PSC 的診斷，活檢不是必須使用的手段，但其在ERCP 表現正?；蛐∧懝苄蚉SC 患者中仍有重要價值。

2.4PSC 的治療 目前對于PSC 尚無特效藥物，小劑量的熊去氧膽酸（約13 ～15 mg·kg-1·d-1）已被證實可以使PSC 患者的實驗室檢查指標和肝臟組織學表現明顯好轉[8]，但尚無數據表明可改善患者的生存期，且長期、大量應用可能導致大腸腫瘤的發生率和病死率升高[6]。肝移植仍是終末期PSC 的唯一選擇，5 年生存率可達90%[9]。由于肝移植在我國廣泛展開仍有一定困難，故經驗性給予中小劑量熊去氧膽酸治療仍可作為藥物治療的首選。由于膽管存在狹窄，PSC 患者病理性膽汁排泄受阻，且膽管內病原微生物過多，因此易反復發生膽管結石和膽管炎，膽管梗阻后可引起急性肝損害甚至肝衰竭。本例患者即反復出現類似情況。ERCP 下的球囊擴張術和支架置入術可以有效改善PSC 主肝膽管狹窄的進展，同時需注意手術并發癥的風險。

目前尚沒有明確的關于類固醇和其他免疫抑制劑能改善PSC 進展的證據。因此，所有指南均不建議使用激素以及免疫抑制劑來治療PSC，但對于合并自身免疫性肝炎或IgG4 相關硬化性膽管炎特征的患者，可以考慮使用[1]。本病例并未見合并自身免疫性肝炎或IgG4 相關硬化性膽管炎的證據，但使用激素及免疫抑制劑取得較好效果，為PSC的治療提供了一定的臨床參考價值。

PSC 患者的腸道微生態可能成為潛在治療靶點[5]。在Tabibian 的小鼠實驗研究中，有證據表明腸道菌群對膽道的微生物平衡有重要影響[10]，移植糞便中的菌群或可成為潛在的PSC 治療手段。

總之，PSC 的發病機制仍無權威定論，仍存在診斷困難、無特效治療藥物等臨床難題。ERCP 雖對膽管梗阻及膽管系統惡性腫瘤的鑒別診斷與治療具有一定作用，但易引起各種并發癥，其對預后的改善仍需要更多臨床試驗數據支撐。肝移植是目前治療PSC 進展到肝硬化失代償期的有效手段，但國內尚不能廣泛展開，尚存在術后復發、費用高昂等難題。