以肺部癥狀為主的抗合成酶抗體綜合征1例報道并文獻復習

魏偉 邊永君

關鍵詞：抗合成酶抗體綜合征;肺間質病變;中西醫治療

1臨床資料

周某，男，51歲，因“咳嗽咳痰間斷發作2月，加重伴喘憋4天”于2018年11月27日中國中醫科學院廣安門醫院入院。就診前2個月，患者出現咳嗽、咳痰、痰量多，色白質黏，易咯出，活動后偶出現喘息，曾先后兩次就診于當地三級醫院，查胸CT示兩肺炎癥、左側胸膜局限性增厚，予以肺炎相關治療后，不適癥狀未見改善，且活動耐量進行性下降;11月23日患者上訴癥狀明顯加重，稍活動即出現明顯喘憋，靜息后喘憋略有緩解，伴發熱（體溫38.5 ℃），隨即就診于我院門診，以“間質性肺病”收治入院。入院查體：T 36℃，P 93次/min，R 20次/min，BP 125/73 mmHg，神清，精神可，自動體位，面色潮紅，查體合作，對答切題。胸廓對稱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量細濕性啰音。心音清楚，心率93次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部查體（-）。雙下肢無水腫，四肢無杵狀指、趾。關節無紅腫、無畸形、關節活動自如。癥見：咳嗽、咳痰、痰量多，咯吐粉紅色痰，易咯出，稍有活動即喘息明顯，咽痛，時有往來寒熱，且多伴午后低熱，盜汗，胸悶憋氣，偶感右胸及肩背部疼痛，偶感胃脘部不適，無明顯返酸燒心，無腹痛腹瀉，納可，夜寐尚安，二便可。輔助檢查：入院前于2018年9月當地醫院查T-spot示陰性，結核感染T細胞斑點試驗陰性;痰涂片示未找到抗酸桿菌、未查到真菌;呼氣一氧化氮測定及特異性氣道炎癥示28 ppb;支氣管鏡示右肺下葉炎癥/Ca？（右肺下葉B6a支）送檢為破碎的支氣管粘膜上皮及肺組織，內有少許散在慢性炎細胞浸潤，肺泡上皮略增生，（灌洗液）送檢標本內見較多上皮細胞及少量吞噬細胞，未見到惡性細胞。ANA抗體譜示抗JO-1陽性，抗線粒體M2抗體弱陽性，余陰性。52 kDa蛋白抗體示陽性。肌電圖示C5/6、L4/5根性病變。入院后于11月27日查全血細胞分析+CRP：CRP：61.85 mg/L，WBC：10.69×109/L，N%：73.5%，L%：14.6%，PLT：328.0×109/L;尿、便常規正常;生化全項正常;D-Dimer：5.68 mg/L;血氣分析：pH：7.432，PCO2：36.1 mmHg，PO2：51.2 mmHg，SO2：87.2%。腫瘤標志物常規：NSE：35.19 ng/ml，CA15-3：119.5 U/ml，CYFRA21-1：29.35 ng/ml，CEA：6.53 ng/ml，余陰性;細菌真菌血清學檢查示H-test：0.1843 EU/ml，余陰性;KL-6示5364 U/ml;免疫性肝病自身抗體譜示anti-Ro-52：陽性+++，anti-PCA：陽性1∶320，余（-）;ANA抗體譜示anti-Ro-52：陽性+++，anti-Jo-1：陽性++，余（-）。風濕常規、甲功全項、BNP、呼吸道九種病原體IgM抗體檢測、結核分枝桿菌擴增熒光檢測、抗磷脂抗體檢測、抗中性粒細胞胞漿抗體譜+滴度：大致正常;胸CT：1.兩肺彌漫性病變，傾向間質性肺病，COP？皮肌炎引起的間質性肺??？特殊感染（霉菌、MTB）？2.主動脈、冠狀動脈硬化;3.胸膜肥厚。于11月27日入院后首先予多索茶堿注射液平喘，吸入用復方異丙托溴銨溶液+吸入用布地奈德混懸液霧化吸入化痰平喘，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，鹽酸氨溴索注射液化痰，痰熱清注射液清熱化痰，但患者癥狀緩解不明顯，后于11月29日根據患者理化檢查考慮患者ASS，予以調整治療方案予以激素聯合免疫抑制劑治療，予甲強龍注射液40 mg，2次/d，靜滴;環磷酰胺0.4 g，1次/周，靜注抗炎、抑制免疫;加予注射用鹽酸去甲萬古霉素800 mg，1次/12 h，靜滴抗感染;復方新諾明2 g，1次/8 h，口服預防機會性感染;注射用伏立康唑0.2 g，1次/12 h，靜滴抗真菌;靜注人免疫球蛋白（pH4）400 ml，1次/d，靜滴提高免疫力;并予奧美拉唑注射液40 mg，1次/d，靜注;膠體果膠鉍膠囊150 mg，3次/d，口服抑酸、預防應激性潰瘍;碳酸鈣片0.3 g，3次/d，口服;骨化三醇膠丸0.25 μg，2次/d，口服減輕骨質破壞;六味地黃丸20粒，3次/d，口服補益肝腎。中藥湯劑予以小柴胡湯加減以和解少陽，清熱化痰為治法。經2周治療患者訴咳嗽、咳痰癥狀較前明顯減輕、痰量減少，色白，無粉紅色痰，活動后喘息有所改善，現無發熱，胸悶憋氣，偶感右胸及肩背部疼痛，無喉中喘鳴，偶感胃脘部不適，無明顯返酸燒心，無腹痛腹瀉，納眠可，二便常。于住院第14天查體：雙肺可聞及少量細濕性啰音，較前明顯減輕。復查快速血氣分析示pH：7.408，PO2：88.6 mmHg，PCO2：39.3 mmHg，cHCO3：24.3 mmol/L，SO2：96.7%;復查胸片提示感染較前明顯吸收。準予患者于12月11日出院，出院時患者激素用量為醋酸潑尼松40 mg，1次/d，口服，現仍于門診隨訪。

2討論

抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一種較為罕見的自身免疫疾病，為結締組織疾病中多發性肌炎或皮肌炎的一種特殊表現，抗Jo-1或其他合成酶抗體陽性常出現一組相對特異的臨床表現，包括肌炎、肺間質病變、多關節炎、發熱、雷諾現象、技工手等。目前缺少ASS大型流行病學研究，現有研究顯示其多在成人中發病，女性多于男性，年發病率約1.5/100000[1]。ASS的發病機制尚不明確，目前研究提出可能與病毒感染及自身免疫相關。Ascherman D[2]研究表明，Jo-1系靶抗原多發生于機體存在Jo-1，導致CD8+T淋巴細胞及樹突狀細胞增殖?？笿o-1抗體是通過細胞免疫及體液免疫導致Jo-1裂解，進而參與疾病進展。本例患者除抗Jo-1抗體陽性外亦存在抗Ro-52抗體陽性。

本案例患者以肺部受累為首發表現，由于肺部受累癥狀體征的不典型性以及發生時機的不確定性為本病的診療帶來了一定的難度。ASS患者間質性肺病的發生率較高，抗Jo-1抗體陽性與肺間質病變密切相關，Marie I等[3]對91例來自4個醫療中心的抗Jo-1抗體陽性的ASS患者進行了肺部高分辨CT檢查，結果顯示72.5%（66例）的患者存在肺間質病變。ASS相關肺受累的臨床癥狀和影像學表現多與不典型的肺炎改變相類似，甚至可先于炎性肌病出現，以肺間質病變為唯一臨床表現在臨床上也是存在的，干咳和活動后氣短往往為主訴癥狀，抗感染治療多無效，病情迅速進展，嚴重者可誘發呼吸衰竭，最終導致死亡。因此，臨床醫生應對存在肺間質受累的ASS患者引起足夠的重視。盡早完善肺部高分辨CT檢查及肺功能測定對該病的診斷有重要意義。在肺部高分辨CT影像學方面，ASS的肺間質損害以磨玻璃影和網格改變最常見，多出現在下肺以及外周，還可出現牽拉支氣管擴張以及肺實變等改變為主。

肺組織活檢為疾病的診斷和預后提供了更為可靠的依據，但不推薦作為常規評估病情的手段[4]。本例患者肺部表現為其唯一癥狀，不伴有肌肉受累、關節病變、皮損等，因病情限制未能于住院期間行支氣管鏡下灌洗及肺組織活檢，但根據其臨床表現、治療及預后情況來看，臨床應屬慢性遷延型。ASS的炎性肌病主要表現為以肌痛、肌無力、肌肉萎縮及纖維化等，以四肢近端肌肉最為常見，同時肌電圖可見肌源性損害及肌活檢異常、血清肌酶升高。但是在組織病理學上具有肌束膜結締組織的炎癥和破裂、以及束周萎縮的特點。Yoshifuji H等[5]研究發現，在ASS患者中炎性肌病相關癥狀雖很常見，往往不做為首發癥狀，甚至可滯后于抗體陽性而出現，從而容易被臨床醫師忽略。關節炎是ASS的另一突出特點，研究表明[6]，ASS的患者中64.5%均會出現關節炎表現，常累及手指關節、腕關節、肘關節及膝關節，其臨床表現常見4種形式分別是關節疼痛、非變形性非侵蝕性小關節炎、變形性非侵蝕性關節炎伴拇指半脫位、侵蝕性對稱性多關節炎，RF以及抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性率分別是31.5%、13.5%，在臨床上極易被誤診為RA。因此在臨床上篩查抗Jo-1抗體以及其他抗氨酰t-RNA合成酶抗體對于以關節炎為主要表現的患者是很必要的。除了肺部改變、肌炎以及關節炎外，ASS常見的臨床表現還包括發熱、技工手、雷諾現象等，消化系統受累包括消化不良以及吞咽困難也很常見。有報道稱[7]，雷諾現象在患者中較為普遍，多早于炎性肌病數年出現，單獨出現雷諾現象要考慮硬皮病或非特異性結締組織病，但抗Jo-1抗體陽性者仍需除外ASS。

國際上對于ASS的治療目前尚無統一標準，但多主張早期應用激素聯合免疫抑制劑治療。糖皮質激素常作為一線治療藥物，常用劑量為潑尼松1 mg/（kg·d），臨床上多根據患者的癥狀、肺組織類型、肺活檢結果確定單藥/聯合用藥以及初始治療劑量、療程等[8]。臨床上25%～68%的患者在起始階段使用大劑量激素可使癥狀得到緩解[9]，其中激素相對于病理表型為UIP的患者、NSIP和COP的患者更為敏感。目前尚未對免疫抑制劑的使用未達成共識，臨床上多認為對于單純使用激素不敏感者或全身重要臟器損害（如肺間質病變）等系統性病變顯著時可加用免疫抑制劑。另有研究報道[10]，在以肺間質病變為突出表現的患者中使用環磷酰胺注射液靜脈輸注療效確切;有研究報道[5]，在抗Jo-1抗體陽性合并頑固肺間質病變的患者中使用嗎替麥考酚酯，可以改善肺間質病變，但硫唑嘌呤、環孢菌素、甲氨蝶呤使用效果一般。此外，單克隆抗體的使用已有報道，但多為個案報道，缺乏大樣本研究，證據級別較低，同時醫療費用相對高昂，并且單克隆使用的安全性有待進一步研究證實[11]。本例患者采用激素聯合免疫抑制劑方案初始治療基礎上，配合中醫藥治療取得一定療效，且治療療程縮短，影像學亦證實肺間質受累顯著改善，復發情況目前還在隨訪中。雖然作為個案證據級別有限，但是中西醫結合個體化治療方案亦為本病的治療提供了新的思路。

對于本例患者的中醫治療方面，考慮本病例患者病屬“肺痹”之范疇。在病因病機中，認為肺通外界，則易感受外邪侵襲;且肺為嬌臟，易受體內痰濁、瘀血侵害，故而發為咳喘諸證。病久入絡、入血，故咳喘日久，導致瘀血、痰濁相互膠結，難分難解，致本病纏綿難愈?？却顬楹臍?、散氣，且金水相生，日久則損及于腎，導致腎虛則不納氣，出現喘脫重癥，最后氣盡而陰陽決離。大量的臨床實踐表明，中醫藥在防治此類疾病方面具有很大優勢[12]。武維屏教授[13]主張以祛邪通絡、宣降肺氣、和解表里、調暢氣機、通補兼施立法;張天嵩教授[14]認為此病為“肺絡痹阻”，治療則應標本同治，以通補肺絡為法。本例患者間斷吸煙，煙毒熏肺，肺絡受損;肺氣虛，衛外不固，易感受外邪;外邪襲肺，加之長年煙酒損失脾胃，脾虛運化不利，肺虛通調水道失常，津液內聚、成痰成飲;致肺失宣降，肺氣上逆，故見咳嗽、喘息諸證?？紤]患者病情日久，寒熱往來，病邪已入少陽，處方以小柴胡湯為主方，加入清虛熱、化痰理氣之藥以達標本兼治;藥物組成為柴胡、黃芩、法半夏、大棗、干姜、黨參、青蒿、蟬蛻、生甘草、桔梗、牛蒡子、僵蠶;治療后患者無明顯發熱，無明顯咽痛但仍有咯吐粉紅色痰，且患者仍喘息明顯，無汗，予以調整處方，去蟬蛻、牛子、僵蠶、桔梗;加用三七活血，梔子豉湯清上焦虛熱、平喘，葶藶子瀉肺平喘，炙麻黃平喘，代赭石降逆平喘，杏仁、浙貝母化痰;患者咳喘癥狀明顯改善。

總之，ASS目前仍被視為一種少見病，肺間質病變是抗ASS最突出的臨床表現，也是該病發病率和病死率增高的主要原因，應予重視。由于目前沒有統一的治療方案，若患者出現應用激素治療不敏感的情況，中醫治療則可作為嘗試和探索治療方案。此外，臨床醫生應對該疾病有更為全面的了解，拓寬臨床思路，通過中西醫結合治療為患者制定個體化治療方案，從而改善預后。

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收稿日期：2019-07-30;修回日期：2019-08-19

編輯/杜帆