謝輝教授團隊揭示糖皮質激素誘導的有益腸道菌胞外囊泡的減少與骨壞死發病相關

4月13日，國際頂級期刊《科學進展》（Science Advances）（Nature Index期刊；IF：14.136）以Research Article形式在線發布了中南大學湘雅醫院運動系統損傷修復研究中心主任謝輝教授團隊題為“Glucocorticoid-induced loss of beneficial gut bacterial extracellular vesicles is associated with the pathogenesis of osteonecrosis”（糖皮質激素誘導的有益腸道菌胞外囊泡的減少與骨壞死發病相關）的原創性研究成果。該研究報道腸道動物乳桿菌（Lactobacillus animalis）分泌的胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）可進入宿主股骨頭發揮促成骨、促成血管和抗凋亡作用，從而減輕糖皮質激素誘導的股骨頭壞死，該細菌及其EVs的減少與小鼠激素性股骨頭壞死的發生密切相關。

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是一種好發于中青年的致殘性骨骼疾病，是骨科常見的疑難病癥之一，有著“不死的癌癥”之稱，臨床表現以髖關節疼痛難忍、活動受限、跛行及下肢短縮為主。目前，我國ONFH病人已逾800萬，每年新發病例在30萬-40萬，因該病癱瘓的人數每年達15萬之多。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）可直接引起細胞凋亡、骨形成抑制、內皮細胞損傷及血管新生能力下降等，其使用不當、長期或/和過量使用是導致ONFH的主要原因之一。

謝輝教授團隊研究發現：將GC處理組小鼠與健康小鼠同窩飼養或向GC處理組小鼠移植健康小鼠的腸道菌群可明顯減輕GC引起的小鼠股骨頭骨量下降、骨微結構破壞、血管生成減低、成骨細胞數量減少和凋亡細胞增多。16S rRNA基因高通量測序和qRT-PCR結果顯示，相對于健康對照小鼠，GC處理組小鼠糞便中的Lactobacillus animalis顯著減少。研究人員向GC處理組小鼠移植Lactobacillus animalis，發現小鼠ONFH表型比對照組明顯減輕。機制研究表明：Lactobacillus animalis分泌的EVs（L.animalis-EVs）在體外能進入骨細胞、成骨細胞、骨髓間充質干細胞和血管內皮細胞，抑制GC引起的上述細胞凋亡，促進其存活/生長，并能減弱GC對骨髓間充質干細胞成骨分化和內皮細胞血管新生的抑制作用；在體內，L.animalis-EVs能進入小鼠股骨頭，其豐度在GC處理后明顯減低，向GC處理組小鼠補充L.animalis-EVs可明顯緩解GC引起的ONFH表型；蛋白質譜分析結果提示，L.animalis-EVs的護骨功能與其富含的功能性蛋白有關。

謝輝教授團隊長期致力于骨骼疾病發病機制及防治研究。他們前期已率先探明兒童腸道菌群及其富含的益生菌Akkermansia muciniphila釋放的EVs可穿過腸道屏障進入骨組織對抗骨質疏松癥動物模型骨丟失（Adv Sci 2021,8:2004831），又通過上述研究證實腸道菌Lactobacillus animalis分泌的EVs經腸入骨對抗GC性ONFH，進一步揭示腸道菌EVs介導的“腸-骨軸”代謝調控模式對骨穩態維持的重要性。

謝輝教授為該論文通訊作者，陳春媛特聘副研究員為該論文第一作者，饒珊珊博士、岳濤碩士和譚藝娟技術員等為該論文的重要參與作者。中南大學湘雅醫院為該論文的第一作者兼通訊作者單位。

（中南大學湘雅醫院）