聚桂醇硬化劑研究進展

付玉珍，宋豐前通信作者，彭小寧，朱亮

(1.吉首大學醫學院，湖南 吉首 416000；2.湖南省婁底市中心醫院消化內科52病室，湖南 婁底 417000)

1 聚桂醇硬化劑簡介

聚桂醇(Lauromacrogol)又名聚多卡醇，是一種乙醚類化合物，在一定程度上具有麻醉鎮痛作用，故最初被用于局部麻醉。此外，有學者發現聚桂醇與血管接觸后可對血管產生刺激性作用，后來通過進一步研究證實這種刺激性作用能達到硬化血管效果。聚桂醇表面活性強且與空氣按1:4比例混合后迅速形成泡沫制劑，其注入病灶后可使有效接觸面積增大并且未對周圍組織造成重大損害。有文獻報道，聚桂醇硬化劑與血管內皮細胞具有很高的親和力，注射后與血管內皮細胞發生反應，引起炎癥和硬化達到治療目的。因其療效佳且不良反應少，已被國際醫療界普遍認可并批準用于硬化治療[1]，目前在國內也逐漸得到了更多的關注并運用于臨床。本文主要從聚桂醇的作用機制、安全性、不良反應及研究進展等幾個方面做一簡單概述。

2 聚桂醇硬化機制

聚桂醇注射液是一種清潔劑型硬化劑，其硬化機理主要通過使注射部位細胞的細胞膜磷脂雙分子層發生破壞、蛋白質析出、導致細胞膜破裂、引起炎癥反應，最終細胞壞死并發生纖維化，從而起到硬化作用[2]。聚桂醇硬化療法屬于一種新型的治療方式，由于其具有良好的發泡性能，可使硬化劑與注射部位作用面積擴大，且不對周圍組織造成重大損害，與同類硬化劑相比，更小劑量的聚桂醇硬化劑就可取得與相似硬化劑相同的效果且起效時間也相對延長，并能發揮出很好的療效[3]。注入病灶后有效接觸面積增加且不對周圍組織造成重大損害，以及它與血管內皮細胞具有很高的親和力，注射后與血管內皮細胞發生反應，引起炎癥和硬化達到治療目的[4]。

3 聚桂醇止血機制

聚桂醇止血機制主要是將聚桂醇硬化劑注射在曲張靜脈旁，使靜脈周圍纖維組織增生粘連，從而達到壓迫止血目的。也可通過直接刺激血管內皮細胞，誘導血管周圍產生無菌性炎癥及纖維化，同時，血管阻力增加使得血管內血流速度減慢，進一步加速血栓、栓塞形成從而起到止血作用[5]。張令巧等[6]曾在研究中證明聚桂醇聯用組織膠在治療肝硬化食管胃底靜脈曲張并出血患者時，其產生的止血效果比碘油合并組織膠更佳。

4 安全性與不良反應

聚桂醇硬化劑為一種泡沫型硬化劑，因此其穩定性較其他液體劑型強，注射后可固定于血管內皮細胞，減少對病灶周圍組織造成損害，故不良反應的發生率也相對減少。國內外文獻中報道聚桂醇注射后常見不良反應主要表現為潰瘍、水腫、發熱等。少見有視力及神經功能障礙、靜脈血栓及罕見心臟毒性等[2,7]。聚桂醇說明書也有注明聚桂醇注射液偶有出現呼吸困難、注射部位感覺損害、暫時性虛脫、惡心、頭暈、胸悶及金屬味覺等情況。國內外學者通過大量研究證實聚桂醇硬化劑不良反應的發生與藥物的注射劑量、注射方法及使用濃度有關。當采用小劑量、多點注射聚桂醇時可明顯減少不良反應的發生率，即使出現了不良反應，只要經過及時的處理就可減少藥物帶來的傷害[2]。

5 臨床應用及研究進展

5.1 聚桂醇硬化劑在下肢靜脈曲張的應用

下肢靜脈曲張是血管外科的一種常見病及多發病，以大隱靜脈曲張最為多見，好發于從事持久體力勞動或站立的工作人員。該病在早期常無特殊表現，但隨著病程的持續發展，下肢浮腫、肢體疼痛以及色素沉著等癥狀逐漸出現，若不積極采取措施干預，下肢靜脈易迂曲成團，嚴重者會形成“蚯蚓腿”，甚至會出現壞死、潰爛等[8]。治療此病最常見的治療方式主要是是通過大隱靜脈高位結扎聯合剝脫術，但該術式存在創傷大、并發癥多且恢復時間長等缺點。后來經過研究發現，采用射頻消融術聯合聚桂醇泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張可誘導曲張靜脈以及周圍黏膜產生無菌性炎癥，從而使靜脈腔閉塞達到治療的目的。同時此方式易開展實施、術后不良反應少且對增強手術效果有積極作用[9]。近年來，隨著新興臨床技術的不斷開展和微創治療理念的不斷深入，腔內射頻消融術聯合聚桂醇泡沫硬化術成為治療下肢靜脈曲張的新方向[10]。

5.2 聚桂醇硬化劑在消化道疾病的應用

肝硬化門脈高壓常常引起食管胃底靜脈曲張，此病發展較為迅猛，可引起消化道出血、失血性休克、死亡等可能。因此緊急止血并預防再次出血是挽救患者生命關鍵所在。研究發現，聚桂醇硬化劑聯合套扎術治療食管胃底靜脈曲張，可引起血管內皮損傷、血流速度減慢，從而增加血液黏稠度實現止血的目的。同時聚桂醇注射液可促進曲張血管發生硬化從而消除靜脈曲張。以及通過產生無菌性炎癥反應導致病灶處的血管發生纖維化、萎縮，從而使門靜脈管腔縮小，使再破裂及出血的風險率減小[11]。國內研究者石道宏等[12]發現胃鏡下鈦夾結合組織膠+聚桂醇注射可使病灶周圍血管痙攣，加速血小板聚集，有利于出血血管形成血栓，改善血流狀態，并能快速恢復門靜脈血流速度、血流量，減少對組織造成一定損傷，提高了治療的安全性。有研究者證實聚桂醇注射液聯合組織膠治療晚期血吸蟲性肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血時可使曲張靜脈得到顯著改善，降低再出血概率[13]。其安全性較高，且術后復發率低。李華等[14]將154例肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者分別行常規內鏡下套扎術、聚桂醇硬化劑聯合內鏡下套扎術，研究證實后者不僅緩解了靜脈曲張，同時可降低遲發性出血發生率。

5.3 聚桂醇硬化劑在囊腫疾病的應用

聚桂醇硬化劑可致囊體萎縮至消失而達到治愈的目的，主要作用機制是向囊內注射硬化劑后使囊壁上皮細胞脫水、蛋白質變性、凝固，導致上皮細胞壞死并喪失分泌功能，使得囊腔內液體不再增加，并產生無菌性炎癥導致囊壁粘連并纖維化[15]。目前聚桂醇硬化劑可用于肝囊腫、腎囊腫、胰腺囊腫、盆腔囊腫、乳腺囊腫、卵巢囊腫、盆腔囊腫、子宮內膜異位囊腫、甲狀腺囊腫[16-20]。楊琴琴等[21]在超聲引導下向126例單純性肝囊腫患者分別注射聚桂醇硬化劑及高滲葡萄糖，結果顯示注射聚桂醇硬化劑的單純性肝囊腫患者的療效及安全性均優于注射高滲葡萄糖組。楊彥平等[22]通過研究發現應用聚桂醇硬化劑治療單純性腎囊腫，其治療效果比無水乙醇效果更佳，且預后較好、安全性高。有研究者通過對甲狀腺囊腫患者治療方式進行研究，發現聚桂醇注射液聯合經皮穿刺置管引流治療甲狀腺囊腫非常安全、療效顯著、創傷小且并發癥少，該術式不僅可縮小囊腫本身且不會對甲狀腺的功能造成太大影響[23]。

5.4 聚桂醇硬化劑在嬰兒血管瘤的應用

血管瘤是起源于管狀組織血管的一種良性腫瘤或先天畸形，常好發于皮膚及皮下組織，尤其在嬰幼兒中發病率較高[7]，是嬰兒期最常見的軟組織腫瘤。通?？勺孕邢?。少數可出現并發癥，導致功能障礙，疼痛和毀容[24]。研究表明聚桂醇注射聯合曲安奈德瘤內注射治療嬰幼兒血管瘤療效佳且不良反應少、安全性高[25]。Wang Y等[26]等也提出應用聚桂醇硬化劑治療面部難治性血管瘤和血管畸形是非常安全、操作簡單、療效顯著。它為面部難治性血管瘤和血管畸形的治療提供了一種新的替代方法。有學者研究發現，應用射頻消融術聯合聚桂醇硬化劑治療腮腺血管瘤療效佳、不良反應少，有臨床推廣應用價值[27]。研究發現，血管栓塞劑聯合聚桂醇硬化劑對于治療富血源性血管瘤療效顯著，此方法不僅能增強免疫力，還可下調血清血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9水平，減少不良反應的發生[7]。

5.5 聚桂醇硬化劑在肝血管瘤的應用

肝血管瘤是一種較為常見的肝臟良性腫瘤，通常無特異性臨床表現，其中又以肝海綿狀血管瘤最為多見[28]。王朝陽等[29]研究表明使用肝動脈栓塞并聯合瘤內注射聚桂醇用來治療肝血管瘤不僅損傷小、操作簡單且療效佳，可達到根治目的。黃炎等[30]通過使用腹腔鏡下微波消融術聯合聚桂醇硬化劑注射治療肝血管瘤時發現該術式具有微創、容易操作、預后佳等特點。宋麗秀等[31]收集分別使用聚桂醇注射液與無水乙醇注射液治療的肝血管瘤患者的治療療效，經過回顧性分析得出采用聚桂醇注射液治療肝血管瘤臨床效果顯著、術中風險小、不良反應發生少、手術難度系數低，且術中、術后疼痛程度輕微，患者可耐受。

5.6 聚桂醇硬化劑在內痔疾病中的應用

內鏡下聚桂醇內痔硬化術是一種近年來興起的新型且微創的治療方式。該術式具有硬化和止血雙重作用。陳蘇陽等[32]將56例Ⅱ~Ⅲ度內痔患者分別行內鏡下套扎術及內鏡下套扎術聯合聚桂醇泡沫硬化劑注射治療。通過兩組比較提出內鏡下套扎聯合泡沫硬化劑注射治療Ⅱ~Ⅲ度內痔療效確切，能夠快速改善癥狀，此治療方式治療內痔具有并發癥少、術中安全性高、術后恢復佳且復發率較低等優點。周薇等[33]將輕中度內痔患者分別分為透明帽輔助內鏡下聚桂醇硬化治療組和自動痔瘡套扎術(RPH)組，結果顯示聚桂醇硬化組治療效果明顯優于RPH組，手術時間和住院時間較RPH組短、通過隨訪發現經聚桂醇硬化劑治療后患者出現便后疼痛、潮濕瘙癢、肛周腫脹、出血、肛墜等情況明顯低于痔瘡套扎術組。

5.7 聚桂醇在甲狀腺疾病中的應用

沈睿等[34]將119例良性甲狀腺混合結節患者進行射頻消融聯合聚桂醇泡沫硬化治療，結果顯示治療后患者甲狀腺結節體積逐漸萎縮、減小，術后甲狀腺功能不受影響且術后未出現嚴重并發癥。故認為在超聲引導下行射頻消融聯合聚桂醇硬化治療混合性甲狀腺結節是一種安全、高效且微創的治療方式，且并發癥發生率低。研究者李繼升[35]將200例甲狀腺囊性結節患者分別采用聚桂醇消融術及無水乙醇治療，結果發現采用超聲引導下聚桂醇消融術的患者不僅治療效果顯著，不良反應發生率也較低。姜張燁等[36]采用微波消融術結合聚桂醇硬化術治療甲狀腺囊性結節，該治療方式效果顯著，不僅可有效滅活甲狀腺組織，阻斷甲狀腺血流，而且甲狀腺功能不受影響，安全系數高，值得在臨床上推薦普及。

5.8 聚桂醇在其他疾病中的應用

有研究者認為在DSA引導下聚桂醇聯合微金屬彈簧圈治療輸卵管積水尤其是中重度積水且不伴有輸卵管粘連閉合嚴重的患者，可以提高封堵的效率，并增加輸卵管積水患者體外受精-胚胎移植的臨床妊娠率及出生率，可作為一種輸卵管切除術的有效替代手段，尤其是對部分手術切除有困難的患者[37]。吳青等[38]等在評估超聲引導下聚桂醇聯合刮除術和宮腔鏡治療瘢痕妊娠的療效、安全性及成本過程中，得出該術式具有侵襲性小，治療效果佳、并發癥少且成本低等優點。有研究者曾提出在超聲引導下使用聚桂醇硬化劑并聯合刮宮術治療剖宮產術后瘢痕妊娠風險較低、療效顯著且治療費用低，住院時間短[39]。國內學者李常洲等[40]曾報道向一例肝性胸水患者胸膜腔內反復多次注入聚桂醇注射液治療后患者胸腔積液量可明顯減少，從而達到治療目的。此外，大量國內外文獻報道聚桂醇硬化劑在脈管畸形[41-42]、難治性胃癌出血[43]、子宮肌瘤[44]等也有一定療效。

6 結語

綜上，聚桂醇硬化劑的臨床應用日漸增多，在其他領域方面價值有待進一步探討。作為一種微創治療方法，聚桂醇硬化治療具有手術時間短、術中失血量少、創面愈合時間及住院時間短、并發癥發生率較低的優點越來越被臨床醫生和患者所接受。但聚桂醇用于治療疾病時的最佳濃度、最佳劑量、注射最佳時間、給藥方式及一些并發癥的發生尚待進一步證實，以期為不同疾病的治療提供精準的指導。