腦血管周圍間隙擴大的研究進展

張東亞 楊改清 孫葳

腦血管周圍間隙(perivascular space，PVS)是神經系統的正常解剖結構，目前被認為是腦內類淋巴系統的重要組成部分，有引流腦內組織液的功能[1]，參與腦內代謝產物清除和腦內免疫反應[2]。在一些情況下PVS會擴張，稱為血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular space,EPVS)，EPVS造成的腦內類淋巴系統功能障礙與許多神經系統疾病有關[2]。

1 PVS的解剖及功能

德國研究者R.Virchow和法國研究者C.P.Robin分別在1851年和1859年描述了PVS是圍繞著腦穿支血管周圍的間隙，因此PVS被稱為Virchow-Robin間隙[3]。PVS是包繞在腦小動脈、毛細血管和小靜脈周圍的微小組織間隙，伴隨腦動脈深穿支深入腦實質或伴隨腦靜脈自腦實質穿出，其內壁為血管壁，外壁由星形膠質細胞足突包繞形成，與軟腦膜下腔相通[4]。Iliff等[5]將熒光標記物注入腦脊液中，觀察到含有熒光標記物的腦脊液由動脈周圍的PVS流入大腦間質，間質內含有熒光標記物的組織液通過靜脈周圍的PVS排出，提示腦內存在類淋巴系統。腦內類淋巴系統主要由動脈周圍腦脊液流入通道、靜脈周圍組織液流出通道和星形膠質細胞上的水通道蛋白4組成，腦內PVS是腦內類淋巴系統的重要組成部分，在維持中樞神經系統正常生理功能方面發揮重要作用[2]。類淋巴系統的清除功能是目前研究的熱點之一。研究表明，類淋巴系統可從中樞神經系統中清除可溶性β淀粉樣蛋白、微管相關tau蛋白、乳酸、載脂蛋白E、脂質等[5-9]。半卵圓中心PVS可能在正常的組織液引流中發揮重要作用[10]。水通道蛋白4、睡眠、體位、呼吸和心臟節律相關的搏動等因素影響類淋巴系統的清除功能[11]。

2 EPVS的影像學表現和評估方法

MRI是觀察EPVS的主要影像技術,主要表現為包繞血管、沿血管走行的類似腦脊液信號強度的間隙，T1加權成像低信號、T2加權成像高信號、T2加權液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列低信號、擴散加權成像(DWI)無彌散受限，通常邊界清晰，無占位效應和強化，平行于血管走行時呈線樣,垂直于血管走行時呈圓形或卵圓形[12]。PVS直徑≤2 mm屬于正常解剖結構，直徑>2 mm時稱為EPVS，絕大多數的EPVS直徑<3 mm[13]。EPVS最常發生在基底節、半卵圓中心、中腦等部位[14]。EPVS隨著豆紋動脈深穿支走行進入基底節，稱為基底節型；隨著髓質動脈走行進入大腦半球白質并延續至皮質下白質，稱為半卵圓中心型；隨著大腦后動脈深穿支走行進入中腦，稱為中腦型[15]。其中以基底節型和半卵圓中心型最為常見，丘腦、小腦等其他部位也可存在EPVS[3]。EPVS的影像學鑒別診斷主要為可能血管起源的腔隙,后者直徑多為3～15 mm，T2加權FLAIR序列表現為中心腦脊液樣低信號，周邊圍繞環狀高信號，主要由腔隙性腦梗死演變而來；而EPVS多對稱分布，通常直徑<3 mm，T2加權FLAIR序列中心腦脊液樣低信號，周邊無環狀高信號圍繞[16]。

基于MRI的視覺評分可以半定量評估EPVS。Potter等[17]對EPVS數量最多的MRI層面及大腦半球進行評估，將基底節區和半卵圓中心部位的EPVS按照數量分成0～4級：無EPVS為0級，≤10個為1級，11～20個為2級，21～40個為3級，>40個為4級；中腦區EPVS分為2級：無EPVS為0級，可見EPVS為1級。Zhu等[18]將EPVS嚴重程度分為4級，分別評估基底節區和皮質下白質區，基底節區評估選擇EPVS數量最多的MRI層面，EPVS≤5個為1級，6～10個為2級，>10個但仍可數為3級，難以計數呈篩孔樣改變為4級；皮質下白質區評估如下，全腦皮質下白質EPVS總數≤10個為1級，全腦皮質下白質EPVS總數>10個且在包含最大數量EPVS的MRI層面≤10個為2級，在包含最大數量EPVS的MRI層面在11～20個為3級，在包含最大數量EPVS的MRI層面>20個為4級；將1級和2級合并為輕度，3級和4級合并為重度。在垂直于血管走行方向上，直徑≥3 mm時為大的PVS[19]。這些視覺半定量評分雖然具有良好的重復性，但其主觀性可能導致不同研究結果存在差異。隨著MRI技術和計算圖像分析方法的進步，使EPVS定量評估成為可能。Ballerini等[20]提出了一種通過MRI自動分割EPVS的方法，除了能評估EPVS的數量以外，還可以評估總EPVS的體積及單個EPVS的大小、長度、寬度、方向性等定量指標。Schwartz等[21]提出了MRI定量圖象MAPS-T1的分割算法評估EPVS，該方法是使用臨床上常用的T1加權成像和T2加權FLAIR序列的MRI結合線性回歸擬合方法得到MRI定量圖形來識別EPVS的定量分析方法。這些定量評估的方法將會受到越來越多的關注。

3 EPVS的發生機制

目前EPVS的發生機制尚不明確，主要有以下幾種假說：(1)血-腦屏障破壞：血-腦屏障損傷可造成其通透性增加，血管內物質滲漏到PVS，最終引起EPVS[22]。一項基于動態增強MRI結果的研究顯示，反映血-腦屏障破壞的指標(漏出率和血漿容量分數)與基底節區EPVS的嚴重程度相關(OR=5.33，95%CI：1.95～14.60，P=0.003；OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P=0.03)[22]。(2)腦內組織液引流障礙：PVS具有引流腦內組織液和代謝產物的功能，此功能由血管搏動提供引流動力[2]。當血管搏動減弱時，腦內組織液和代謝產物積聚，從而引起EPVS[23]。(3)炎性反應：參與炎性反應的小膠質細胞和巨噬細胞活化可造成腦組織髓鞘脫失[24]，加重血-腦屏障破壞，促進EPVS形成；另外炎性反應也可引起部分PVS纖維化和閉塞，導致組織液引流障礙，并蓄積于PVS引起EPVS[25]。(4)腦萎縮：研究表明，EPVS可能與腦萎縮相關。腦萎縮和深部腦白質高信號是重度基底節區EPVS的獨立危險因素(OR=1.40，95%CI：1.13～1.73，P=0.002；OR=1.88，95%CI：1.24～2.83，P=0.003)[26]，其機制可能為腦萎縮后血管周圍組織受牽拉造成EPVS。

4 EPVS的危險因素

EPVS的發生和發展是以下多種危險因素共同參與的結果。(1)年齡：年齡增長是EPVS發生的獨立危險因素，基底節區、半卵圓中心及海馬區EPVS的發生風險隨著年齡的增長而增加，以基底節區增加最多(OR=1.47，95%CI:1.28～1.69，P<0.01)，其次為半卵圓中心區(OR=1.26，95%CI:1.07～1.49，P=0.005)和海馬區(OR=1.14，95%CI:1.01～1.30，P=0.03)[27]。(2)高血壓：高血壓病也是EPVS的獨立相關因素(OR=3.203，95%CI:1.049～9.777，P=0.041)[28]。有研究結果表明，24 h、白天及夜間收縮壓升高與基底節區EPVS獨立相關(24 h收縮壓：r=0.23，P<0.01；白天收縮壓：r=0.25，P<0.01；夜間收縮壓：r=0.30，P<0.01)；通過多因素Logistic回歸分析控制混雜因素后，相關性無變化；半卵圓中心EPVS隨著24 h舒張壓和白天舒張壓水平升高而加重(P值分別為0.040、0.049 )，但在對混雜因素進行調整后，這種聯系消失了，Spearman相關分析顯示，平均血壓水平與半卵圓中心EPVS數目的增加無關(P>0.05)[29]。也有研究表明，基底節區EPVS和半卵圓中心EPVS均與高血壓動脈病變有關(OR=2.9，95%CI:1.7～5.2，P<0.01；OR=1.4，95%CI:1.1～2.0，P=0.01)[30]。(3)性別：男性可能是EPVS的危險因素，部分關于健康人群的研究顯示，EPVS數目在男性人群中明顯高于女性人群[(98.4±50.5)個比(70.7±36.1)個，P<0.01][31]。在常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病患者中，男性患者基底節區出現嚴重EPVS的風險高于女性(OR=2.11，95%CI:1.01～4.42，P=0.047)[32]，非心源性缺血性卒中男性患者半卵圓中心出現嚴重EPVS的風險高于女性(OR=1.36，95%CI:1.03～1.80，P=0.03)[33]。(4)顱內外動脈狹窄：在大腦中動脈嚴重狹窄或閉塞患者中，患側基底節區EPVS數量高于健側[12(9，14)個比 8(6，11)個，P=0.001；11( 7，14)個比 8(5，11)個，P=0.028][34]。一項關于EPVS與頸內動脈狹窄關系的研究表明，59例單側頸內動脈狹窄患者狹窄側大腦半球半卵圓中心EPVS分級評分高于對側(P=0.004)，但基底節區EPVS分級評分與對側差異無統計學意義(P=0.070)[35]。(5)吸煙：吸煙患者的半卵圓中心嚴重EPVS的風險是非吸煙者的1.52倍(OR=1.52，95%CI:1.07～2.15，P=0.019)[36]。(6)動脈硬化：根據肱踝脈波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)四分位數對854例卒中患者進行分類，并進行多因素Logistic回歸分析發現，baPWV四分位數的增加與基底節區重度EPVS和半卵圓中心重度EPVS有關(OR=2.58，95%CI：1.45～4.60，P<0.01；OR=2.06，95%CI：1.24～3.42，P<0.01)，baPWV四分位數增加與深部微出血獨立相關(OR=2.52，95%CI：1.62～3.94，P<0.01)，提示動脈僵硬程度的增加與腦深部微出血、基底節區和半卵圓中心嚴重的EPVS有關[37]。(7)睡眠：一項利用多導睡眠圖對腦血管患者進行睡眠監測的研究顯示，睡眠效率與總EPVS體積和基底節區EPVS體積呈負相關(Spearman 秩相關分析，Rho=-0.47，P=0.03；Rho=-0.54，P=0.01)[38]。(8)胰島素抵抗：在非糖尿病老年人群中發現，胰島素抵抗與基底節區EPVS嚴重程度獨立相關(OR=3.532，95%CI：1.633～7.636，P=0.001)[39]。(9)慢性阻塞性肺疾?。貉芯匡@示，慢性阻塞性肺疾病是MRI腦白質高信號的危險因素(OR=2.467，95%CI：1.550～3.927，P<0.01)，也是基底節區EPVS和半卵圓中心EPVS的保護因素(OR=0.391，95%CI：0.246～0.621，P<0.01；OR=0.053，95%CI：0.021～0.138，P<0.01)。慢性阻塞性肺疾病病程長是腦白質高信號的危險因素(中度腦白質高信號：OR=1.222，95%CI：1.081～1.380，P=0.001；重度腦白質高信號：OR=1.275，95%CI：1.126～1.443，P<0.01)，也是基底節區EPVS的危險因素(2級EPVS：OR=1.046，95%CI：1.001～1.094，P=0.047；3級EPVS：OR=1.049，95%CI：1.010～1.090，P=0.013；4級EPVS：OR=1.008，95%CI：0.960～1.058，P=0.746)，因此慢性阻塞性肺疾病與腦白質高信號、基底節區EPVS和半卵圓中心EPVS顯著相關。慢性阻塞性肺疾病病程與腦白質高信號和基底節區EPVS的嚴重程度呈正相關[40]。(10)高同型半胱氨酸血癥：研究表明，高同型半胱氨酸是腦白質高信號(線性回歸結果示，B=0.209，95%CI：0.033～0.385，P=0.020)、腦微出血(調整后OR=2.800，95%CI：1.104～7.105，P=0.030)和中至重度EPVS(調整后OR=5.906，95%CI：3.523～9.901，P=0.030)的獨立預測因素。此外，高同型半胱氨酸水平與中、重度EPVS病變負荷呈正相關(OR=6.721，95%CI：4.510～10.016，P<0.01)，且呈劑量依賴性[41]。

5 EPVS的臨床意義

5.1 EPVS與腦血管疾病

EPVS與腦血管疾病患者的預后密切相關，EPVS是急性缺血性卒中自發性出血轉化的危險因素(OR=1.351，95%CI：1.052～1.644，P=0.016)[42]，基底節區EPVS與缺血性卒中復發的風險增加有關(HR=1.82，95%CI：1.18～2.80，P=0.011)[43]。多因素分析結果顯示，EPVS是急性腦出血患者神經功能預后、生活質量不良的獨立危險因素(OR=1.124，95%CI：1.033～1.223，P=0.006；OR=1.425，95%CI：1.115～1.820，P=0.005)，EPVS影響腦出血患者發病后90 d的神經功能恢復和生活質量改善，增加病死率，可作為腦出血患者不良預后的預測因子[44]。有研究結果表明，76例很可能或可能的腦淀粉樣血管病患者半卵圓中心重度EPVS的患病率高于其他腦出血患者[35.5%(27/76)比17.8%(8/45)，P=0.041]，提示半卵圓中心EPVS可能與腦淀粉樣血管病有關[45]。

5.2 EPVS與認知功能障礙

腦內β淀粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的主要發病機制之一[46]，EPVS可引起腦組織對β淀粉樣蛋白的清除能力下降[47]。在一項關于EPVS和AD關系的研究中，對203例AD患者和94名正常老年人進行MRI檢查后發現，AD組半卵圓中心腦白質高信號的體積、腔隙的體積、EPVS的體積均明顯高于正常老年組(均P<0.01)，而基底節區EPVS的體積在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示半卵圓中心的EPVS可能與β淀粉樣蛋白沉積相關[48]。EPVS中的巨噬細胞可能通過引起神經血管功能障礙參與了AD的發病[49]。血-腦屏障破壞作為與EPVS改變相關的病理現象可在AD早期發生，且獨立于β淀粉樣蛋白和微管相關tau蛋白的沉積[50]。研究表明，顳葉內側前上部PVS的改變可能代表了AD病理的早期特征[51]。EPVS也會增加血管性認知功能障礙的風險，在缺血性卒中患者中發現，年齡、高血壓病和深部白質高信號與EPVS有關(線性回歸分析結果顯示，β=0.24，P<0.01；β=0.09，P= 0.025；β=0.31，P<0.01)，基底節區EPVS和缺血性卒中發作后1年的認知功能損害有關[調整了臨床混雜因素(年齡、性別、牛津殘障量表評分基線、高血壓病、糖尿病、抑郁癥)后，OR=1.72，95%CI：1.22～2.42，P<0.01；調整臨床及影像學混雜因素如腦白質改變、皮質萎縮后，OR=1.54，95%CI：1.03～2.31，P<0.01][52]。最近研究表明，血漿趨化因子CXCL12介導的單核細胞向PVS的募集在神經病理性疼痛的神經炎性反應和由此產生的認知障礙中發揮重要作用[53]。

5.3 EPVS與其他神經系統疾病

特發性快速眼動睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的前驅標志物[54]，iRBD患者的EPVS負荷顯著高于PD患者。研究表明，半卵圓中心EPVS高負荷和腦干EPVS高負荷分別是iRBD的獨立危險因素(OR=1.10，95%CI：1.00～1.21，P=0.048；OR=1.95，95%CI：1.18～3.23，P=0.010)，較高的半卵圓中心EPVS負荷和黑質EPVS負荷與iRBD患者臨床癥狀的嚴重程度呈正相關(OR=1.07，95%CI：1.00～1.14，P=0.041；OR=1.47，95%CI：1.02～2.12，P=0.037)，Spearman等級相關性分析結果表明，PD組中基底節區EPVS的數量與蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評分呈負相關(r=-0.333，P=0.002)，提示較高基底節EPVS負荷與認知功能損害程度呈正相關[55]。iRBD和PD組之間的亞組分析顯示，iRBD組半卵圓中心EPVS、基底節EPVS、黑質EPVS 和腦干EPVS均比PD組各部位EPVS負荷高[分別為：(21.3±8.5)個比(16.7±9.5)個，P=0.015；(15.0±5.4)個比(11.5±6.7)個，P=0.001；(2.7±1.7)個比(1.7±1.2)個，P=0.020；(3.3±1.6)個比(2.4±1.5)個，P=0.044][55]。iRBD和PD患者EPVS負荷不同，可能與淋巴系統的代償機制有關[55]。PD患者EPVS負荷降低可能是嚴重腦代謝產物引流功能障礙的結果[55]。也有研究提示，半卵圓中心EPVS可能作為多發性硬化的標志物[56]。國內有研究表明，偏頭痛患者EPVS發生率較高，且其主要分布在額頂葉皮質下白質區[57]。

隨著MRI技術的不斷發展，EPVS日漸成為臨床研究的熱點，通過對EPVS研究的逐漸深入，發現其與多種神經系統疾病相關，特別是不同位置的EPVS與不同神經系統疾病相關。但EPVS發病機制及危險因素尚不明確，因此需要多中心及大樣本臨床研究和實驗室研究進一步探索，從而為腦血管疾病的治療提供新的靶點。