研究發現促進多組織再生、延緩衰老的小分子代謝物

再生是機體修復受損、病變或衰老組織的重要過程。從低等動物到人類，不同物種具有不同程度的再生能力，且這種能力隨著物種的不斷進化而逐步降低。例如，低等動物中的蠑螈能夠實現斷肢的完全再生，而包括人類在內的多數哺乳動物僅具備有限的再生和損傷修復能力。哺乳動物中，鹿角是唯一能夠完全再生的器官。盡管高度進化的物種能在組織損傷時啟動相應的再生修復程序，但這種再生修復的能力會隨年齡增長而逐漸降低。眾所周知，干細胞在組織再生和修復的過程中具有關鍵作用。例如，蠑螈可以通過形成芽基組織（一群去分化的具有干性的細胞）來完成肢體的再生。同樣地，在每年的鹿角再生過程中，位于鹿角骨膜的鹿茸干細胞可以分化產生包含血管、軟骨、骨、真皮和神經在內的完整鹿角器官。人類成體干細胞，如間充質干細胞，在多種組織和器官的再生修復過程中均起到重要作用，但這些干細胞的數量和再生能力同樣會隨著機體年齡的增加而降低。

雖然研究已發現機體再生能力隨進化和衰老而逐步喪失的規律，但分子機制尚不明確。內源性小分子代謝物在不同物種間相對保守；然而，迄今為止，關于能夠調節衰老和再生的小分子代謝物知之甚少。通過向自然界存在的低等動物的再生過程學習，以及向具有較強再生能力的年輕組織和干細胞學習，理論上有望發現跨物種保守的、調節再生和衰老的關鍵代謝小分子，從而為解碼再生的代謝調控機制，發現促進再生、延緩衰老的關鍵代謝物提供新的線索和思路。

2月1日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，與中科院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究組合作，在Cell Discovery上，在線發表了題為“Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor”的研究論文。該研究解析了跨物種、跨年齡、跨組織的代謝分子特征，解碼了與較高再生能力密切相關的代謝調節通路，鑒定了一系列能夠延緩人類干細胞衰老、促進多組織再生的關鍵通路和小分子代謝物，為衰老的科學評估、衰老相關疾病的防治以及再生醫學的發展提供了潛在的分子標記物和干預策略。

該研究跨物種、跨年齡、跨組織地繪制了多種細胞類型的代謝圖譜，包括蠑螈斷肢再生的芽基、鹿茸干細胞、年輕和年老食蟹猴的多種組織（腦、心臟、肝臟、肌肉、腎臟、脂肪、皮膚、血液）以及年輕和衰老的間充質干細胞，系統揭示了一些跨物種保守的、再生相關的代謝通路。例如，再生能力強的生物樣本更傾向于富集多胺代謝、尿嘧啶代謝和脂肪酸代謝通路。進一步結合人類干細胞衰老的研究平臺，研究細致地篩選潛在的促再生代謝物，發現小分子代謝物尿苷（Uridine）可以明顯提升衰老人間充質干細胞的自我更新能力。進一步研究顯示，尿苷處理可以在5種小鼠的組織損傷模型（肌肉損傷模型、肝纖維化模型、毛發再生模型、心肌梗塞模型和關節炎模型）中助力損傷或病變組織的再生修復。在肌肉損傷模型中，尿苷有效提升了肌肉的再生修復能力、緩解了肌肉損傷引起的炎癥反應，同時增強了小鼠的肢體抓力和系統運動能力；在肝臟纖維化模型中，尿苷緩解了四氯化碳誘導的肝纖維化，有效改善了肝功能的多個生理指標；在毛發再生模型中，尿苷處理可以刺激毛囊提前進入生長期，從而促進毛發的生長；在心肌梗塞模型中，尿苷能有效緩解急性炎癥、提升損傷心臟的收縮能力；在關節炎模型中，尿苷可以促進關節軟骨再生、提升小鼠的關節運動能力。上述研究表明，單一代謝物尿苷能夠促進哺乳動物多器官組織的再生修復過程。與年輕個體具有較強的再生能力一致，年輕人血液中具有比老年人更高的尿苷含量?？蒲腥藛T進一步探索了尿苷處理是否可以增強老年個體的生理機能。結果發現，兩個月的口服尿苷處理可以增強老年小鼠（22月齡）的生理機能，表現為肢體抓力和運動能力的顯著提升。這些發現從多個層面證實了尿苷具有抑制人類干細胞衰老、促進多組織再生修復、提高老年個體生理機能的潛在活性。

該研究首次繪制了跨物種、跨年齡及跨組織細胞的內源性代謝物的全景圖譜，系統解析了強再生能力所伴隨的分子代謝通路。更為重要的是，該研究發現尿苷是一種能延緩人類干細胞衰老、促進哺乳動物多組織再生修復的關鍵代謝物。這些發現為深入認識機體損傷或病理修復的機制奠定了理論基礎，并為提升老年群體的健康、預防和治療衰老相關疾病提供了新策略。

該研究的相關數據已上傳至衰老多組學數據庫Aging Atlas（AA，https://bigd.big.ac.cn/aging/index）和再生多組學數據庫Regeneration Roadmap（RR，https://ngdc.cncb.ac.cn/aging/index）。首都醫科大學宣武醫院、北京醫院、北京大學第三醫院等參與研究。研究工作得到科技部、國家自然科學基金、中科院及北京市等的支持。（中科院動物研究所）