前列腺創面修復新理論與精準外科干預體系)

鄭誠浩 朱依萍 夏術階

1 良性前列腺增生(benign prostatieo hyperplasia, BPH)的流行病學及傳統治療方案存在的問題

據統計，2020年我國70歲以上老年男性人群中BPH患者超過60%[1]。BPH已經成為男性患者中較常見的疾病之一。超過50%的BPH患者會出現夜尿增多、排尿躊躇、尿無力等下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms， LUTS)，若不及時手術，會導致尿潴留、膀胱結石、前列腺出血，嚴重者可引發腎積水、腎衰竭、尿毒癥等并發癥，威脅著男性人群的生命健康。保守估計，我國約有600萬患者需接受手術治療?，F有的BPH治療的“金標準”手術為經尿道前列腺電切術(transuerthral resection of prostate， TURP)，但其存在諸多問題，包括：①術后殘留組織多，易導致BPH復發，需再次手術；②手術切除效率低，尤其對于大體積前列腺；③術中止血效果差，易導致出血及經尿道電切綜合征(transurethral resection syndrome，TURS)等發生，甚者危及患者生命；④熱損傷深，易導致尿失禁及勃起功能障礙等發生；⑤術后會出現反復血尿與頑固性尿路刺激癥狀等諸多并發癥。由于中老年男性常合并心腦血管疾病，故亟須更高效、更安全的外科治療方法。因此，BPH的傳統手術方式TURP面臨巨大挑戰。針對TURP的5大問題，本團隊進行創新性研究，系統地建立前列腺創面修復新理論與精準外科干預體系。

2 前列腺創面修復新理論

基于熱損傷和創面修復異常導致術后并發癥的嚴重臨床問題，本團隊發現預防術后并發癥發生的關鍵是闡明創面修復的機制及其影響因素。通過電子顯微鏡跟蹤細胞形態、免疫熒光染色檢查及細胞示蹤技術等手段，本團隊發現前列腺部尿道創面修復再上皮化細胞并非傳統認為的由膀胱或尿道尿路上皮細胞爬行、覆蓋形成，而是由術后創面殘存的前列腺上皮干細胞遷移、分化、覆蓋所致，從而形成新生尿路上皮。本團隊通過動物實驗發現，新生尿路上皮基底層細胞與殘存前列腺上皮基底層細胞相延續，證明新生尿路上皮細胞來源于前列腺中的CK5+CK14+p63+上皮干細胞[2-3]。

創面微環境影響創面修復，手術創面微環境的改變貫穿于整個修復過程，前列腺上皮干細胞激活和轉分化的調控與創面微環境有關。研究[1-7]顯示，尿素導致創面微環境中細胞因子表達譜改變，非那雄胺可減少創面微環境中的雙氫睪酮，兩者均促進前列腺的腺上皮轉分化為尿路上皮，進而促進創面修復。本團隊的臨床研究證實，術后早期拔除導尿管后患者的并發癥(包括尿路感染、尿道狹窄、膀胱痙攣、繼發性出血等)總發生率由20%降至6%。除此之外，尿液刺激不僅導致創面組織微環境改變，還可對前列腺雄激素-雄激素受體(androgen receptor，AR)通路產生重要影響，前列腺雄激素-AR通路促進前列腺上皮干細胞向成熟腺腔細胞分化，但是抑制其向尿路上皮細胞轉分化。臨床研究發現，術后服用非那雄胺1個月，相關并發癥發生率可由16%降至7%。這些研究數據均為有效預防并發癥，促進患者術后更快、更好的康復奠定了堅實的理論基礎。

基于創面修復新理論，本團隊提出在BPH手術過程中，盡可能保護前列腺創面細胞活性，避免過度熱損傷以保護創面“種子細胞”，并且提出術后如果能夠通過治療加快“種子細胞”再上皮化過程，盡早形成良好的上皮屏障，則能隔絕尿液或致病微生物對深層組織的刺激和侵襲，這對于防治術后并發癥具有重要意義。創面修復新理論，為BPH個體化精準外科體系建立、手術技術創新、熱損傷淺的手術設備研發奠定了堅實基礎。

3 BPH精準外科干預體系

本團隊首次將銩激光應用于BPH的外科治療，建立了以銩激光經尿道剝橘式前列腺切除技術為主導的個體化治療方案。銩激光手術止血精準，患者術中輸血率可由原來的2.0%～11.0%降至0%～1.3%，從而減少血管開放，避免沖洗液過量吸收導致TURS；術后死亡率由原來的1.6%大幅降低。至截稿時，本團隊治療的患者中尚未有手術相關死亡病例。TURP熱損傷深度為5 mm，而前列腺外科包膜厚度僅為2 mm，TURP術中因熱損傷深，易致勃起神經與尿道括約肌損傷，導致術后發生勃起功能障礙及尿失禁。而應用銩激光進行手術的熱損傷僅為0.2 mm，將銩激光物理特性與前列腺解剖特點相結合，可實現精準切割，減少熱損傷，有效保護勃起神經和尿道括約肌，術后尿失禁發生率由TURP的16.0%降至1.5%，術后勃起功能減退發生率較TURP降低45.2%。小體積前列腺(<30 mL)在TURP中常因膀胱頸部結構被破壞和熱損傷導致術后膀胱頸攣縮，造成“小前列腺、大麻煩”的臨床難題。創新建立的銩激光經尿道精準解剖式剜除技術，可精準地保留膀胱頸部結構，降低了膀胱頸攣縮發生率(由TURP的19.2%降至1.3%)[6-7]。

4 自主研發新型摻銩光纖激光治療機，促進適宜技術推廣

在新理論和手術技術創新的基礎上，本團隊依托國家科技部“十二五”科技支撐計劃項目，開展醫企共建，實現臨床研究成果轉化，并自主研發了國產化銩激光前列腺增生外科治療系統——SRM-T125型雙工作方式銩激光治療機，將銩激光波長由2.00 μm優化為1.94 μm，將熱損傷深度降至0.1 mm，進一步實現精準切割、止血確切，在促進設備國產化的同時大幅度降低成本，價格僅為進口設備的50%。同時，本項目結合創新，不斷迭代，引入了融合波技術和風冷光纖激光技術，做到了精準控溫、傘狀止血，以保證安全、精確和高溫低耗。通過全涂覆層包覆，降低了設備損壞概率，減少了其維護成本，縮短了停機時間，盡可能做到使用年限內的免維護。

5 前列腺創面修復新理論與精準外科干預體系的社會效益及應用情況

5.1 提高BPH外科治療的臨床療效與安全性 前列腺創面修復新理論與精準外科干預體系的建立，打破了BPH手術的多項紀錄。手術時間縮短32%，手術更安全，術中幾乎無出血，使得高齡、高?；颊咭材塬@得安全手術機會。同時，該體系的建立突破了大體積前列腺不能接受傳統微創手術的“禁區”。手術切除更徹底，術后復發率可由6.0%～18.0%降至0.5%～1.0%。手術更精準，術后尿失禁發生率由16.0%降至1.5%，術后勃起功能減退發生率較傳統微創手術降低了45.2%。

5.2 自主研發設備，促進適宜技術推廣 依托國家科技部“十二五”科技支撐計劃項目，創新研發摻銩光纖激光治療機，將進口設備波長2.00 μm優化為1.94 μm，精準切割、止血確切，并且成本得以大幅度降低，價格僅為進口設備的50%，至今已在509家醫院投入使用，以促進適宜技術推廣。此外，多次在歐洲、美國、亞洲等國際泌尿外科年會上進行手術演示和大會發言。本團隊共計完成手術8 275例，相關技術推廣至國內外688家醫院，治療病例數達61 700例，國外推廣至美國、德國、法國等20多個國家，國內推廣至諸多大型知名三級甲等醫院及邊遠地區基層醫院；已在2012年9月6日到達拉薩，完成我國省會城市的覆蓋推廣。

5.3 培養?？漆t師 本團隊建立亞洲泌尿外科學會前列腺剜除術培訓中心，并多次主辦前列腺剜除術及銩激光前列腺手術學習班，結合扶貧援建項目，培養?？漆t師2 169名。2009年起，在貴州省建立上海交通大學泌尿外科研究所博士后流動站，推動了創新技術在西部地區的推廣應用和當地人才的培養。