復雜性尿道狹窄診療技術的創新與推廣)

傅 強

近年來，尿道狹窄的發病率在發達國家和發展中國家均不斷上升。在尿道狹窄患者中，有部分患者由于病變位置深(后尿道)，行多次手術后局部解剖關系不清，瘢痕粘連嚴重；尿道缺損面積廣，修復材料不足或合并瘺(尿道直腸或陰道)等，被稱為復雜性尿道狹窄，其診斷和治療難度大，術后復發率高，而現有的技術無法滿足精準診斷評估和復雜尿道重建的需求。

復雜性尿道狹窄的診治是涉及流行病學、影像學、解剖學、外科手術學、組織學、細胞生物學、生物材料學及組織工程學等多學科理論和技術的難題，其技術難點主要是：①傳統診斷手段，如尿道造影無法精準判斷尿道狹窄瘢痕范圍；②長段尿道狹窄，膀胱頸部攣縮，女性尿道狹窄術后復發率高，術后性功能喪失；③長段尿道重建仍需使用舌黏膜等自體組織，導致其他部位的創傷。上海交通大學附屬第六人民醫院(簡稱上海六院)泌尿外科團隊歷經6年的基礎及應用研究，研發了尿道狹窄精準診斷和評估新方法，創新了多種尿道重建術式，發明了高度仿生的組織工程尿道，開辟了尿道修復重建的新領域，多項技術均屬國內外首創。

1 尿道狹窄的診斷和評估創新

1.1 發病原因及治療方法的調查 本團隊率先開展了中國尿道狹窄發病原因及治療方法的調查。通過對大樣本(4 764例)、多中心(13個大型醫療中心)的回顧性研究發現，中國男性尿道狹窄的主要病因為外傷性狹窄，陰莖硬化性苔蘚(LS)相關性狹窄逐漸被發現和認識，而感染性尿道狹窄已較為少見。中國尿道狹窄的治療趨于合理，腔內手術比例已降低，開展了更多療效確切的尿道成形術，口腔內黏膜已成為最為流行的游離尿道移植物[1]。

1.2 術后尿道狹窄復發的相關性因素 在國際上率先探索了骨盆骨折后尿道狹窄手術患者術后尿道狹窄復發的相關性因素，通過對單中心大樣本(376例)的臨床資料分析，發現后尿道狹窄的位置和長度、狹窄近端尿道的長度和是否合并直腸損傷是影響后尿道狹窄手術療效的重要因素[2]。

1.3 三維(3D)超聲尿道狹窄診斷技術 在國際上率先研發了3D超聲尿道狹窄診斷技術，用于準確和直觀地評估前尿道狹窄情況，解決了傳統尿道造影僅能判斷尿道狹窄的位置和長度，無法評估尿道狹窄部位周圍組織瘢痕范圍和粘連程度的問題；建立了尿道瘢痕超聲特性評分系統，綜合評判前尿道狹窄的部位、長度、瘢痕范圍等參數，用于精準化和系統性地確定前尿道狹窄臨床分級，為治療策略的制訂提供了依據[3-4]。

2 復雜性尿道狹窄手術方法的創新

2.1 舌黏膜尿道成形術 自2006年起，本項目組開展了舌黏膜替代尿道的試驗與臨床研究，已完成500余例舌黏膜尿道成形術。近年來，針對中國人種舌體積小，傳統舌腹區域取材有限的問題，本團隊進行技術改良，建立了符合中國人特點的取材方法：避開舌背面味蕾區域，從單側舌下腺開始至舌尖取舌側黏膜，繞過舌尖至另一側連續取材，取材長度可達17～18 cm，可滿足次全尿道修復。此方法更適合亞洲人種，提高了手術效率，減少了并發癥發生。對于LS導致的次全尿道狹窄，本團隊創新地提出經會陰部切口，逆行充分脫套，可以同時擴建全長前尿道狹窄，該術式避免了陰莖段尿道的手術切口，從而減少了術后尿道皮膚瘺的發生。同時，優化了尿道外口重建的方法，采用“奔馳”切口，并嵌入舌黏膜，充分擴大了尿道外口，降低了術后尿道外口狹窄的可能，提高了手術效果[5-7]。

2.2 復雜性后尿道狹窄 復雜性后尿道狹窄或閉鎖，尤其是合并尿道直腸瘺，其主要的手術難點在于后尿道本身空間狹小、位置深，瘺修補及尿道吻合時操作困難。本團隊采用經會陰恥骨聯合途徑治療長段后尿道閉鎖合并高位較大尿道直腸瘺患者。術中根據病情選擇局部填充的帶蒂組織(尿道球海綿體肌瓣、腹直肌瓣或股薄肌瓣)，取得了良好效果，較好地解決了這一極為棘手的難題[8]。

2.3 女性尿道狹窄修復 女性骨盆骨折后尿道狹窄合并尿道陰道瘺的手術難度較高，術后易出現瘺復發，其關鍵問題在于瘺口修補處組織薄弱，尿道吻合口和瘺口毗鄰，本團隊采用多種術式重建尿道、陰道及修補瘺口，綜合運用恥骨切除途徑，采用單側或雙側陰唇皮瓣或會陰皮瓣重建尿道和陰道，采用陰道壁瓣重建尿道，均取得良好效果[9-10]。

2.4 非離斷尿道吻合術 本團隊在國際上率先開展非離斷尿道吻合術治療骨盆骨折后尿道狹窄，并將該方法分為單純后尿道非離斷吻合和恥骨下緣切除后的后尿道非離斷吻合2種手術方式。臨床上通過對59例患者的隨訪、血管超聲和性功能檢測，證實非離斷吻合手術術后尿道通暢性好，可以較好地保護尿道球動脈，其中行單純后尿道非離斷吻合術的患者術后勃起功能較術前無明顯下降[11]。

2.5 膀胱頸部梗阻的處理 良性前列腺增生和前列腺癌根治術后膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)是臨床治療中的常見問題，其發病率可達20%。常用的經尿道治療方法(如經尿道直視下內切開、經尿道激光狹窄段切開等)治療效果差，復發率高。本團隊在國內率先開展了腹腔鏡下膀胱頸Y-V成形術，對32例難治性BOO術后患者進行平均長達8個月的隨訪，手術成功率達92%。該術式將富含血供的膀胱肌瓣插入狹窄段中，有助于狹窄段的修復與重塑；此外，將膀胱肌瓣插入狹窄段還可使環形狹窄口形成“水滴狀”，可在結構上改善排尿梗阻并防止狹窄的再發生，具有成功率高、復發率低、創傷小的優點[12]。

3 尿道修復材料的研發和應用

尿道狹窄、尿道下裂嚴重影響患者的生活質量，是臨床常見病、多發病。采用自體組織重建尿道存在手術創傷大、供區并發癥多和恢復解剖生理功能差等缺點。組織工程技術在下尿路修復方面極具優勢，采用組織工程技術修復尿道具有良好的臨床應用前景。

3.1 3D打印技術 近年來，3D打印技術因其能夠突破傳統組織工程領域遇到的多重技術壁壘而受到了廣泛關注。目前，在無生命體3D打印技術的基礎上，可通過打印多種細胞實現3D結構組織和器官的構建，上海六院泌尿外科率先在國際上報道使用3D打印技術構建含有尿路上皮細胞和平滑肌細胞的尿道移植物，完成了30例尿道狹窄患者接受3D打印尿道移植物移植手術的臨床研究，發現其療效顯著，細胞存活率高，力學性能穩定，證明了3D打印技術構建尿道移植物的可行性[13-14]。

本團隊在國際上率先探索了新型3D打印材料(睿膜)重建前尿道狹窄的可行性及療效。睿膜作為新型3D打印尿道修復材料，充分模擬了人體細胞外基質的結構，具有良好的誘導組織再生的性能，且黏附性和相容性好，具有抗菌特性。一項針對平均隨訪時間為24個月的30例患者尿道修復的臨床研究結果顯示，在嚴格掌控適應證的情況下，睿膜重建尿道治療前尿道狹窄的成功率約為80%，與自體舌黏膜尿道成形術的成功率相當，避免了患者舌黏膜取材的多種并發癥，以上成果在2019年國際泌尿修復重建會議(德國漢堡)、2020年歐洲泌尿外科年會進行了交流。

3.2 復合型細胞膜片 本團隊創新性地運用復合型細胞膜片修復尿道缺損，獲得滿意的修復效果，同時實現了磁性納米顆粒介導的尿道組織愈合過程動態監測。

尿道組織由黏膜層、黏膜下層和肌層組成，該項目在國際上首次應用細胞膜片技術制備相應層次來源的細胞膜片，避免了諸如免疫排斥、異物感染等外源性生物材料的傳統問題。為了更好地監測體內移植細胞的分布、增殖和遷移，本團隊預先采用超微超順磁性納米氧化鐵(USPIO)標記3種細胞膜片，并按照生理結構復合構建了具有上皮層-成纖維層-肌層結構的全層仿生尿道，將其移至腹股溝皮下預血管化后修復犬的尿道缺損，術后磁共振活體成像顯示細胞膜片仿生尿道在體內存活，尿道造影顯示排尿通暢，修復段尿道結構層次與正常尿道相似[15-16]。

3.3 絲素蛋白材料的多重仿生設計 本團隊開展了醫用支架的多維度仿生設計策略研究，解決了絲素蛋白材料的多重仿生設計難題，實現了醫用尿道絲素支架的多維度仿生制備。

圍繞“絲素蛋白材料的多重仿生設計”難題，本團隊以高分子結構調控和仿生紡絲設計為基礎，設計了一系列仿生制備具有特定結構和功能的絲素蛋白材料的新策略，掌握了仿生策略-絲蛋白結構-材料性能之間的關系。利用再生絲素蛋白纖維單絲的增強、增韌機制，對靜電紡絲素蛋白纖維二維支架進行增強、增韌。通過復合脫細胞基質增強基底、提高纖維的介觀有序排布，與后處理誘導調控絲素蛋白多級結構相結合，將傳統二維絲素蛋白纖維氈的斷裂強度(1.8 MPa)、斷裂伸長(8.7%)分別大幅提高到22.7 MPa和18.8%，且具有4.3 N的縫合強力，解決了絲素蛋白二維支架難以縫合的臨床應用難題。在此基礎上，整合設計溫度梯度場、同軸靜電紡等技術，構筑了系列仿生物體組織序列孔結構、序貫搭載生物信號因子、可生物成像、抗菌的支架材料，實現了組成、結構、力學性能和生理活性的多維度仿生設計，驗證了絲素蛋白基生物可降解支架在實驗犬的尿道、海綿體和家兔膀胱等組織的優異修復效果。本團隊篩選了制備蛋白膜片的人發角蛋白及絲素蛋白的最佳配比，并在蛋白材料中混入自產氧材料，從而賦予材料產氧特性。該產氧特性不僅有促增殖的作用，而且可具備一定的抗菌能力。并在動物模型中驗證了尿道修復重建的有效性[17-19]。

針對該項目，本團隊共發表論文245篇，其中SCI 收錄期刊論文127篇，單篇最高影響因子17.298分，他引1 108次；共獲得相關國家自然科學基金9項、省部級等課題35項、中國發明專利授權30項；團隊成員參編3部專著；項目負責人主編尿道修復安全共識4項；牽頭主編《中國尿道疾病診療指南》，22篇相關文獻被2020年版《歐洲泌尿外科診療指南》收錄引用；項目負責人牽頭成立中國醫療保健國際交流促進會尿道修復重建學部和中歐尿道修復培訓學院；本團隊在國內30余省市推廣了尿道修復重建技術，培養進修醫師600余名，上海六院年開展尿道修復手術量逾900例，位居世界第一[20]；舉辦了10屆尿道修復重建為主題的國際會議；本團隊研制的尿道修復手術器械和教學模具在多家醫院推廣；項目負責人獲得上海市優秀學術帶頭人、醫學領軍人才、衛生健康委員會青年培養等各級人才培養計劃10項，培養博士和碩士研究生26名。