扶正解毒消瘤方聯合TAC方案治療三陰性乳腺癌的臨床研究

趙 華，戴 震,劉 瑜

(陜西省腫瘤醫院，陜西 西安 710060)

乳腺癌是由于乳腺導管上皮組織在多種外因刺激下反復異常增生發生癌變所引起，目前已成為我國女性惡性腫瘤發病率第一的癌癥，且其發病逐漸年輕化[1]。三陰性乳腺癌是乳腺癌的特殊類型，約占10%～16%，具有患病年齡低、侵襲力強、復發轉移率高等特征，預后較差[2]。惡性腫瘤細胞可產生大量免疫抑制因子，以抑制CD4+活化，導致免疫效應不足和抗腫瘤能力下降，同時能增強CD8+的細胞毒性和CD16+CD56+的免疫反應性[3]。目前西醫對三陰性乳腺癌以化療為主，雖有助于延長患者的生存期，但化療藥物可損傷機體免疫功能，并引起不同程度的不良反應，影響患者的生活質量[4]。中醫認為三陰性乳腺癌的主要病因包括內因及外因，外因為外感風、寒、濕、火、燥、暑等，侵襲乳腺，郁滯日久，形成乳巖，內因包括正氣虧虛，外邪乘虛而入，導致氣滯血瘀，耗傷精血，導致氣血兩虛；或七情內傷，引起氣機紊亂，肝氣橫逆，思慮傷脾，或勞倦過度，耗損正氣，引起正氣內傷，或飲食不節，過食肥甘厚味，引起脾胃損傷，濕熱內傷，導致乳絡阻滯，發為乳巖[5]?；谌幮匀橄侔┑牟C特點，本研究采用扶正解毒消瘤方聯合TAC方案治療該病，以期獲得更佳的治療效果。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2015版)》[6]中三陰性乳腺癌的診斷標準，即免疫組化檢查人表皮生長因子受體(Her-2)陰性、孕激素受體(PR)陰性、雌激素受體(ER)陰性，單側患病，均行手術治療；②滿足《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中正虛毒熾證的診斷標準，包括乳房脹痛、神疲乏力、面色晦暗、納差消瘦、食欲不振、失眠多夢，舌淡苔白，脈細數；③卡氏評分(KPS)不低于60分，預計生存期不低于6個月；④生命體征基本穩定；⑤患者自愿簽訂知情同意書。

1.2排除標準 ①非三陰性乳腺癌者；②伴其他部位原發性腫瘤者；③腫瘤遠處轉移者；④機體主要器官嚴重功能不全者；⑤TNM分期Ⅳ期者；⑥精神障礙，無法正常交流者；⑦病情惡化不耐受化療者，既往使用中藥治療者；⑧對研究藥物過敏者。

1.3一般資料 選取2019年6月—2021年9月在陜西省腫瘤醫院就診的94例術后三陰性乳腺癌患者，按照隨機數字表法分為2組：研究組47例，年齡47～78(54.92±4.88)歲；術后14～30(21.7±5.2)d；病變部位：左側25例，右側22例；手術方式：根治術43例，保乳術4例；臨床TNM分期：Ⅱa期13例，Ⅱb期15例，Ⅲa期10例，Ⅲb期9例。對照組47例，年齡46～79(54.15±4.93)歲；術后15～31(21.2±5.4)d；病變部位：左側23例，右側24例；手術方式：根治術45例，保乳術2例；臨床TNM分期：Ⅱa期14例，Ⅱb期17例，Ⅲa期8例，Ⅲb期8例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 采用TAC方案治療：環磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，1 g/支，國藥準字H20120181)500 mg/m2靜脈滴注，第1天；多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer S.A.，批準文號：X20010340)75 mg/m2靜脈滴注，第1天；多柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H44024359)60 mg/m2靜脈滴注，第1天。21 d為1個周期，連續治療4個周期。

1.4.2研究組 在對照組治療基礎上聯合扶正解毒消瘤方治療。組方用藥：黃芪30 g、黨參15 g、三棱10 g、莪術10 g、仙鶴草15 g、當歸10 g、白術20 g、郁金10 g、白花蛇舌草15 g、淮山藥20 g、白芍20 g、山慈菇10 g、石斛15 g、白毛夏枯草10 g。隨癥加減：血虛者加熟地黃20 g，氣郁者加陳皮15 g、香附10 g。每日1劑，由中藥藥劑科統一煎制，每劑取汁300 mL，分早晚2次服，21 d為1個周期，連續治療4個周期。

1.5觀察指標 ①臨床療效：治療4個周期，根據實體瘤RECIST療效標準[8]評定2組療效。完全緩解：病灶完全消失，病理淋巴結短徑降至10 mm；部分緩解：病灶最長徑降低不低于30%；疾病穩定：病灶最長徑降低不足30%或增加不足20%；疾病進展：病灶最長徑增加不低于20%，或出現新病灶。完全緩解+部分緩解為疾病緩解，完全緩解+部分緩解+疾病穩定為疾病控制。②中醫癥狀積分：治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中癥狀量化分級量表，對正虛毒熾證癥狀(乳房脹痛、神疲乏力、面色晦暗、納差消瘦、食欲不振、失眠多夢)按照4個等級分為0，1，2，3分，計算各癥狀評分的總分。③生活質量：使用卡氏評分(KPS)對患者的生活質量進行評估，KPS評分提高至少20分為提高，KPS評分降低或提高不足20分為穩定，KPS評分降低至少20分為降低。④免疫功能：治療前后抽取患者晨起空腹時肘部靜脈血，使用流式細胞儀(德國BD FACSAria型)測定CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+水平。⑤不良反應：依據WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準[9]評估2組患者治療期間化療藥物相關不良反應發生情況，包括胃腸道反應、白細胞減少、肝臟毒性、過敏、神經毒性，分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。

1.6統計學方法 采用SPSS 24.0軟件處理數據。計數資料比較采用2檢驗；正態分布計量資料以s表示，組間比較進行獨立t檢驗，組內比較進行配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療效果比較 治療4個周期后2組疾病緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)，研究組的疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組三陰性乳腺癌患者治療4個周期后療效比較

2.22組生活質量比較 治療4個周期后研究組的生活質量改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組三陰性乳腺癌患者治療4個周期后生活質量比較 例(%)

2.32組中醫癥狀積分比較 2組治療后的中醫癥狀積分明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組三陰性乳腺癌患者中醫癥狀積分比較分)

2.42組免疫功能指標比較 2組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4+CD25+比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+均明顯低于治療前(P均<0.05)，CD8+明顯高于治療前(P均<0.05)；但研究組CD3+、CD4+、CD16+CD56+明顯高于對照組(P均<0.05)，CD8+、CD4+CD25+明顯低于對照組。見表4。

表4 2組三陰性乳腺癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD16+ CD56+、CD4+ CD25+比較

2.52組藥物不良反應發生情況比較 研究組患者胃腸道反應、白細胞減少、肝臟毒性、過敏、神經毒性的總發生率明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組三陰性乳腺癌患者不良反應發生情況比較 例(%)

3 討 論

三陰性乳腺癌是指PR、ER、HER2為陰性的乳腺癌，其高危因素包括無生育史、無哺乳史、長期服用避孕藥、絕經、60歲以上、遺傳易感性等[10]。三陰性乳腺癌易較早局部復發或遠處轉移，發病2～3年后為轉移高發期，其5年轉移率顯著高于其他類型的乳腺癌，易轉移到肺、腦、肝等部位[11-12]。該類型患者無法從內分泌治療、HER2靶向治療中獲益，總體病死率高，目前尚缺乏針對性治療手段，主要是手術后輔以化療[13]。TAC化療方案是臨床治療三陰性乳腺癌的常用治療手段，其中紫杉醇為抗微血管藥物，能阻斷腫瘤細胞停滯于G期和M期，抑制細胞增殖或殺死腫瘤細胞；表柔比星能快速進入腫瘤細胞的細胞核，抑制核酸的合成，減緩腫瘤細胞的活化及生長；順鉑是具有細胞毒性的含鉑類抗瘤藥物，能強效抑制癌細胞DNA復制[14]。

中醫認為乳腺癌屬于“乳巖”“乳石癰”范疇，其根本病因為患者機體正氣虧虛，六淫邪毒乘虛而入，導致氣血運行不暢，氣機升降失調，邪毒走散，正不勝邪，邪毒反陷入里，客于乳腺，形成包塊，同時進行化療的患者，藥物毒性可進一步損傷正氣，熱毒過盛，耗損氣血津液，加重脾胃損傷，濕熱內傷，乳絡痹阻，形成正虛毒熾證[15]。臨床治療當扶助正氣，以培補脾土，同時以解毒消瘤治其標。本研究選用扶正解毒消瘤方治療，方中生黃芪補氣，升陽固表，扶正固本；黨參補中益氣、補益脾肺、養血生津；白術健脾益氣，燥濕；仙鶴草養血補血，當歸補血活血；白芍養陰柔肝；郁金涼血破瘀，疏肝解郁；山藥健脾養胃，益肺生津，養精補腎；石斛滋陰生津，除熱；三棱、莪術活血散結，白花蛇舌草、山慈菇消癰散結；白毛夏枯草清熱涼血，消腫解毒；全方合用，共同發揮健脾補氣、扶正固本、補血活血、解毒消壅、破瘀散結的功效?，F代藥理研究結果發現，黃芪能增強機體免疫功能，提高T細胞、巨噬細胞、白細胞的活性，增強抗瘤能力[16]。仙鶴草的有效成分能增強機體免疫功能，發揮抗腫瘤作用[17]。白術能抑制多種腫瘤細胞生長，抗血小板聚集[18]。白芍能抗炎止痛，保護肝功能[19]。郁金具有廣泛的抗腫瘤作用，還能保肝護肝[20]?；瓷剿幠苷{節機體免疫功能，促進消化，抗突變[21]。石斛能促使乳腺癌細胞周期停滯于G2期，有效抑制腫瘤細胞增殖，調節免疫功能，促使機體組織修復[22]。白花蛇舌草具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的功效[23]。

本研究結果顯示，治療后研究組的疾病控制率高于對照組，中醫癥狀積分低于對照組。提示扶正解毒消瘤方可有效提高三陰性乳腺癌的療效，有效減輕中醫癥狀。生活質量是評估乳腺癌預后的重要指標，乳腺疾病本身對患者心理、肢體等均會造成不同程度的損傷，影響患者的生活質量[24]。本研究結果顯示，扶正解毒消瘤方可有效改善三陰性乳腺癌患者的生活質量。

機體免疫功能與腫瘤的發生、發展密切相關，免疫功能紊亂是導致惡性腫瘤的重要原因。T淋巴細胞是機體主要的免疫功能組成部分，腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移與T細胞功能失調密切相關[25]?；熢跉⑺滥[瘤細胞的同時，會影響機體的免疫功能，表現為主要免疫細胞降低、細胞毒性細胞顯著升高等[26]。CD4+是主要的免疫效應細胞，能促使B細胞產生抗體，激活CD8+細胞分泌多種細胞因子，直接殺死腫瘤細胞。CD16+CD56+細胞能自發殺死腫瘤細胞，不依賴于抗體及補體，能快速殺死腫瘤細胞，但活性易受到腫瘤細胞分泌的免疫因子抑制[27]。CD4+CD25+屬于免疫抑制型T細胞，能抑制機體免疫功能，參與腫瘤免疫調節，可引起機體腫瘤免疫耐受，影響抗腫瘤療效[28]。本研究結果發現，2組治療后的CD3+、CD4+、CD16+CD56+、CD4+CD25+低于治療前，CD8+高于治療前，表明TAC化療可引起三陰性乳腺癌患者免疫功能降低；研究組的CD3+、CD4+、CD16+CD56+高于對照組，CD8+、CD4+CD25+低于對照組，表明扶正解毒消瘤方能有效抑制三陰性乳腺癌患者化療所致的免疫功能降低，有助于減輕腫瘤細胞的免疫耐受，提高抗腫瘤效應。本研究還發現，研究組藥物主要不良反應發生率明顯低于對照組，提示扶正解毒消瘤方有助于減輕化療藥物不良作用，此可能與其改善免疫功能有關。

綜上所述，扶正解毒消瘤方聯合TAC方案治療三陰性乳腺癌有增效減毒作用，可明顯減輕中醫癥狀，提高患者生活質量及免疫功能，短期應用顯示出較好作用，但長期療效有待進一步觀察探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。