生長抑素類似物聯合依維莫司治療胰腺神經內分泌腫瘤的臨床療效觀察

陳曉蘭 尚慶玲 李 慧

（信陽市第一人民醫院內分泌科，河南 信陽 464000）

胰腺神經內分泌腫瘤（P-NEN）在神經內分泌腫瘤屬于較特殊的一類[1]。臨床通常選擇根治性切除原發灶來治療P-NEN，但由于缺乏激素相關的臨床表現，多數無功能患者直至腫瘤引起壓迫才被診斷，此時腫瘤大多已向遠處轉移，患者失去最佳手術時機，因此這類患者的治療多以延緩疾病進展、改善臨床癥狀為主[2]。故藥物治療在P-NEN 綜合治療中必不可少。生長抑素類似物（SSAs）是目前P-NEN 的首選治療藥物[3]。而高靶向性藥物依維莫司近年來也不斷被用于腫瘤的治療中[4]。本研究旨在探討生長抑素類似物與依維莫司聯合方案在PNEN 中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院于2016年3月至2017年10月收治的54例無功能胰腺神經內分泌腫瘤患者，將其按隨機數字表法分為觀察組（n=27）與對照組（n=27）。對照組男16例，女11例；年齡26～75歲，平均（52.14±8.27）歲；WHO 消化系統腫瘤分級[5]：G1 級12例，G2 級15例。觀察組男15例，女12例；年齡25～76歲，平均（51.51±7.42）歲；WHO 消化系統腫瘤分級：G1 級13例，G2 級14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤分級等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：①符合《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識》中的相關診斷標準[6]，并經CT 或MRI 影像或經活檢病理及免疫組化確診；②WHO 2010 病理分級屬G1、G2 的患者；③RE CIST1.1 評價至少有一個最長徑可測量的腫瘤病灶。排除標準：①功能性腫瘤患者；②合并肺間質性病變或重度慢阻肺；③多發性神經內分泌瘤??；④嚴重心、肝、腎功能障礙；⑤近期行過靶向治療或化療者；⑥合并血液系統疾病、免疫系統疾病。

1.2 方法：對照組患者肌肉注射醋酸奧曲肽微球20mg，3 周/次?；蚣∪庾⑸浯姿崽m瑞肽40mg，2 周/次。觀察組在對照組基礎上加用依維莫司，口服，5mg/d，共治療3 個月。

1.3 觀察指標：治療效果：比較治療前及治療3 個月后PET 和CT 掃描結果，采用RECIST1.1 評價標準[7]對患者治療近期療效進行評價。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）短軸值必須＜10mm；部分緩解（PR）：以臨界直徑的總和為參照，所有目標病灶直徑的總和在4 周內持續減小至少30%；病灶穩定（SD）：以目標病灶直徑總和最小值為參照，目標病灶最大長徑之和減少高于30.0%，最大長徑之和增加20.0%以下；疾病進展（PD）：以目標病灶直徑總和最小值為參照，所有目標病灶直徑總和至少增加20%；直徑總和增加的絕對值＞5mm 或出現新的病灶。統計并比較兩組患者疾病進展時間及治療后l～3年復發率。實驗室指標：于治療前及治療3 個月后使用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清CgA 水平。血清CgA正常值為44μg/L，上限值為870μg/L。記錄比較治療后兩組不良反應類型及發生率。

1.4 統計學方法：運用SPSS19.0 統計學軟件分析數據，正態分布數據計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較：治療后，觀察組與對照組患者均無完全緩解情況，部分緩解與病灶穩定情況差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組疾病進展情況明顯少于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者疾病進展時間與治療后1～3年復發率比較：觀察組患者疾病進展時間明顯長于對照組（P＜0.05），治療后1～3年觀察組患者復發率均低于對照組，且復發率差異逐年擴大，詳見表2。

表2 兩組患者疾病進展時間與治療后1～3年復發率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 水平比較：兩組患者治療前血清CgA 水平比較差異無統計學意義（P＞0.0.5），治療3 個月后，兩組患者的血清CgA 水平均明顯下降，且觀察組血清CgA 水平明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 比較（±s）

表3 兩組患者治療前及治療3 個月后血清CgA 比較（±s）

組別 n 治療前 治療后觀察組 27 325.41±32.28 226.08±30.47 t P＜0.001對照組 27 331.07±34.55 267.95±31.64 7.001 ＜0.001 t 0.622 4.953 P 0.537 ＜0.001 11.627

2.4 兩組患者治療后不良反應發生情況比較：治療后，觀察組不良反應明顯高于對照組（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 [n（%）]

3 討論

晚期胰腺神經內分泌腫瘤的主要以生長抑素類似物、化療、減瘤手術等方式進行治療，因PNEN 患者大多數都存在生長抑素受體（SRRT）過度表達，故生長抑素類似物治療是首選治療方案，其中奧曲肽和蘭瑞肽為常用治療藥物[8]。有研究表明，生長抑素類似物聯合靶向藥物進行治療，其療效明顯優于單一使用生長抑素類似物[9]。

本研究中，觀察組患者疾病進展情況與對照組相比有較大差異，疾病進展時間明顯長于對照組，且觀察組治療1～3年期間復發率也低于對照組，說明生長抑素類似物聯合依維莫司對腫瘤進展有明顯的抑制作用?？紤]機制為生長抑素類似物可以與SRRT 結合，誘導腫瘤細胞使其凋亡，影響腫瘤細胞的分裂生長，從而有效地抑制腫瘤細胞的增殖，控制臨床癥狀[10]。此外，它也可抑制血管生長因子的生成和表達，增強機體免疫能力，間接阻礙腫瘤的快速增殖，降低疾病復發率[11]。而依維莫司可特異性抑制mTOR 通路，抑制腫瘤細胞生長與增殖、細胞代謝和血管新生，能顯著延長晚期pNET 病人的疾病進展時間，提高pNET 患者總生存率[12]。

CgA 是一種神經內分泌腫瘤血清標志物，其表達水平可反映腫瘤的進展及復發情況，對NET 的診斷、評估療效及預后均有重要價值[13]。SSA 可以影響血清CgA 的水平。本研究中，觀察組治療3 個月后，其血清CgA 的水平明顯低于對照組，說明在使用SSA 的基礎上加用依維莫司可進一步降低血清中CgA 的含量?？紤]機制為依維莫司結合細胞內蛋白FKBP.12 形成特殊復合物，該復合物可降低mTOR 激酶、S6 核糖體蛋白激酶和4E-結合蛋白的活性，減少低氧誘導因子和血管內皮生長因子的表達，從而有效抑制腫瘤細胞的增殖[14]。

本研究中，觀察組不良情況多于對照組，觀察組口腔炎癥患者明顯多于對照組，表現為口腔、唇、舌黏膜的炎癥反應或潰瘍，伴局部疼痛或吞咽困難[15]。說明在使用SSA 的基礎上加用依維莫司，會增加患者不良反應發生率?？紤]機制為依維莫司作為mTOR 抑制劑，雖對癌癥有明顯的治療效果，但抑制mTOR 信號的同時造成免疫抑制，導致免疫調節異常，故使患者容易感染，易引起口腔黏膜不良反應的發生[16]。

綜上所述，生長抑素類似物聯合依維莫司的療效優于單純使用生長抑素類似物，但在增強療效的同時，也增加了不良反應的發生率。臨床治療選擇聯合用藥時應依照患者實際情況合理選擇，患者發生藥物不良反應時應及時進行相應的治療護理，努力使藥物達到治療效果的同時降低患者受到的損害。