康艾注射液輔助紫杉醇、卡鉑治療三陰性乳腺癌的臨床療效及對患者炎癥因子的影響Δ

高 陽，劉銀鳳，張 靜，李燕莉，吳旻驊，李 婷

(1.秦皇島市第一醫院重癥醫學科，河北 秦皇島066000；2.秦皇島市第一醫院乳腺外科,河北 秦皇島 066000； 3.秦皇島市第一醫院普通外科，河北 秦皇島066000； 4.寧波市醫療中心李惠利東部醫院乳腺外科,浙江 寧波 315048)

乳腺癌為女性常見的腫瘤疾病，隨著人們生活方式的改變，乳腺癌的發病率呈升高趨勢，其患病率和死亡率均較高[1]。據報道，全球乳腺癌患者每年死亡人數約40萬[2]，而三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是死亡率最高的乳腺癌類型之一[3]?，F階段最主要的治療手段為化療，臨床多采用紫杉醇、卡鉑化療治療乳腺癌，該方式具有殺滅腫瘤細胞、抑制微轉移灶的作用，還能評估患者對化療藥的敏感性[4]。但長期治療容易造成消化系統反應、心臟毒性和血細胞減少等不良反應，降低患者生活質量[5]。故需要尋找一種新的治療方式提高TNBC的療效，并減輕不良反應，改善預后?？蛋⑸湟河扇藚?、黃芪和苦參等多味中藥提取而成，能改善腫瘤化療患者納差、乏力和惡心嘔吐癥狀，緩解胃腸道反應，增強患者的免疫功能并增強化療效果[6]。但臨床少有康艾注射液聯合紫杉醇、卡鉑治療方案用于TNBC的研究。本研究旨在探討康艾注射液輔助紫杉醇、卡鉑治療TNBC的臨床療效及對患者炎癥因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

西醫診斷標準：符合乳腺癌診斷標準[7]。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中脾氣虛證的辨證診斷標準，食欲減退、食后腹脹、面色萎黃、腰膝酸軟，五心煩熱、體倦乏力、口干咽澡；舌質淡，舌體胖大、苔少，脈細數無力。納入標準：符合上述診斷標準；能按照規定，自愿接受藥物治療；近期接受其他研究調查；患者和家屬知情同意。排除標準：對治療藥物過敏者；妊娠期婦女；合并其他腫瘤者；伴心肝腎功能障礙者。

通過隨機數字表法，將2019年5月至2021年5月秦皇島市第一醫院收治的84例女性TNBC患者分為對照組與治療組(每組42例)。對照組患者年齡32～66歲，平均(47.75±6.38)歲；絕經26例；病程2～10年，平均(3.15±0.72)年；TNM分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期14例；病理類型：浸潤性導管癌31例，浸潤性小葉癌8例，黏液癌3例。治療組患者年齡30～68歲，平均(47.81±6.42)歲；絕經24例；病程1～8年，平均(3.20±0.74)年；TNM分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期15例；病理類型：浸潤性導管癌30例，浸潤性小葉癌7例，黏液癌5例。治療組與對照組基線資料具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(倫理批號：倫審2019016)。

1.2 方法

(1)對照組患者給予紫杉醇、卡鉑方案治療：紫杉醇注射液(規格：5 mL∶ 30 mg)，175 mg/m2，靜脈滴注，1日1次；注射用環磷酰胺[規格：0.2 g(按C7H15Cl2N2O2P計)]，500 mg/m2，靜脈滴注，1日1次;注射用鹽酸表柔比星(規格:10 mg)，75 mg/m2，靜脈滴注，1日1次；注射用卡鉑(規格:50 mg)，400 mg/m2，靜脈滴注，1日1次；每4周為1個療程，連續治療4個療程。(2)治療組患者在對照組基礎上加用康艾注射液(規格：5 mL)，1次30 mL，靜脈滴注，1日1次；28 d為1個周期，連續治療4個周期。

1.3 觀察指標

(1)腫瘤標志物：抽取患者清晨空腹外周血，檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原153(CA153)和糖類抗原125(CA125)水平。(2)免疫功能：采取流式細胞儀檢測治療前后患者血清CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。(3)生活質量：采用生活質量精簡量表(QOL-BREF)評估，該量表總分100分，得分越高表示生活質量越好[9]。(4)血清炎癥因子：抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心處理后取上清液置于-80 ℃冰箱保存，使用酶聯免疫吸附試驗檢測血清C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)水平。(5)記錄兩組患者不良反應發生情況，包括中性粒細胞減少、惡心嘔吐、脫發和血小板減少。

1.4 療效評定標準

參考《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[10]評定治療效果。完全緩解(CR)：病灶消失；部分緩解(PR)：病灶腫塊最大直徑×垂直徑之積減少≥50%；疾病穩定(SD)：病灶腫塊最大直徑×垂直徑之積增加<50%；疾病進展(PD)：病灶腫塊最大直徑×垂直徑之積增加>25%?？傆行?(CR病例數+PR病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療組患者的治療總有效率較對照組更高[92.86%(39/42)vs.73.81%(31/42)]，差異有統計學意義(χ2=5.486，P=0.019)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 腫瘤標志物水平比較

治療后，兩組患者各項腫瘤標志物水平均顯著降低，且治療組患者CEA、CA153和CA125水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較Tab 2 Comparison of tumor marker levels between two groups before and after treatment

2.3 免疫功能指標水平比較

治療后，兩組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低；且相比于對照組，治療組患者治療后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標水平比較Tab 3 Comparison of immune function indicators between two groups before and after treatment

2.4 QOL-BREF評分比較

治療前，治療組、對照組患者的QOL-BREF評分分別為(62.18±6.15)、(63.23±6.24)分，組間差異無統計學意義(t=0.777，P=0.440)。治療后，治療組、對照組患者的QOL-BREF評分分別為(82.17±7.13)、(66.45±6.85)分，均較治療前升高；且治療組患者的QOL-BREF評分高于對照組，差異有統計學意義(t=10.337，P<0.001)。

2.5 血清炎癥因子水平比較

治療后，兩組患者的血清炎癥因子水平明顯降低；且相比于對照組，治療組患者治療后的CRP、TNF-α和IL-6水平更低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab 4 Comparison of serum inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.6 不良反應比較

治療組患者的不良反應發生率為7.14%(3/42)，低于對照組的23.81%(10/42)，差異有統計學意義(χ2=4.459，P=0.035)，見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

目前，乳腺癌的具體病因尚不完全清楚，且多數乳腺癌患者預后、生活質量均欠佳[11]。乳腺癌是威脅女性生命的主要原因[12]。乳腺癌術后化療雖能有助于延長患者生存期、控制病情，但化療藥也會影響和損害人體正常組織、臟器功能，在一定程度上降低免疫功能，引起患者中性粒細胞減少等[13]。TNBC在乳腺癌亞型中約占20%，侵襲力和轉移復發率均較高。針對TNBC，本研究采用紫杉醇、卡鉑聯合表柔比星、環磷酰胺化療方案治療，效果較理想。紫杉醇為新型抗微管蛋白的天然植物類藥物，能促進微管蛋白二聚體組合，保持微管蛋白穩定，通過對有絲分裂期及分裂間期細胞功能進行阻礙，達到抗腫瘤的效果[14]?？ㄣK屬于第2代鉑類藥物，能破壞腫瘤DNA分子，抑制細胞分裂、促進微管蛋白裝配，但會引發心臟毒性、脫發和血細胞減少等不良反應[15]。故在乳腺癌術后化療期間尋求一種有效的輔助藥物支持十分重要。

康艾注射液為純中藥制劑，具有扶正固本、補虛益氣和殺傷腫瘤細胞的作用。黃芪能促進人骨髓細胞中紅細胞系以及粒細胞系祖細胞生成；人參可增加提升機體免疫功能；苦參與化療藥配合可增強抗腫瘤能力[16]?？蛋⑸湟耗苷{節內分泌，改善機體物質代謝，恢復內部功能平衡，整體提高機體免疫功能，減輕化療反應，提高生活質量[17]。趙成鵬等[18]對102例TNBC化療患者進行觀察，發現化療聯合中藥方劑能提高TNBC化療效果，提高患者免疫功能，改善癥狀。本研究中，治療組患者的總有效率高于對照組(92.86%vs.73.81%)，表明康艾注射液輔助化療，能提高TNBC化療患者的臨床療效；治療組患者治療后的CEA、CA153和CA125水平均低于對照組，提示康艾注射液能降低腫瘤標志物水平。CEA為非特異性腫瘤標志物，CA153為乳腺組織中提取的糖類抗原物質[19]。本研究中，治療組患者治療后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均較對照組更高，CD8+水平更低，提示康艾注射液輔助紫杉醇、卡鉑治療TNBC患者，能改善其免疫功能?？赡芘c康艾注射液的作用機制有關：(1)對腫瘤細胞有直接殺傷效果；(2)可改變腫瘤細胞的分子結構，抑制其生長和繁殖；(3)增強患者自身的抵抗力。另外，本研究中，治療組患者治療后的QOL-BREF評分高于對照組，說明康艾注射液輔助治療能提高TNBC患者的生活質量。IL-6由纖維母細胞、巨噬細胞和T細胞等分泌產生，在炎癥反應、造血和免疫調節中具有重要作用；促炎因子TNF-α參與機體正常免疫和炎癥反應[20]；CRP為炎癥反應特異性標志物，能有效反映炎癥程度。TNF-α由巨噬細胞分泌，機體受損時巨噬細胞分泌TNF-α增加，TNF-α誘發炎癥介質如IL-6、CRP釋放，造成組織細胞炎癥損傷。本研究結果顯示，相比于對照組，治療組患者治療后的CRP、TNF-α和IL-6水平更低，且治療組患者不良反應總發生率低于對照組(23.81%vs.7.14%)，提示康艾注射液輔助紫杉醇卡鉑治療，能降低患者炎癥因子水平，提高用藥安全性。

綜上所述，針對TNBC患者，采用康艾注射液輔助紫杉醇、卡鉑治療的臨床療效理想，不但能降低腫瘤標志物和炎癥因子水平，還能改善免疫功能，提高患者生活質量，減少不良反應。