McCune-Albright綜合征2例報道并文獻復習*

王靜娜,王杰英,李榮敏,常 潔,雷淑琴,桑艷梅

[1.保定市兒童醫院/保定市兒童呼吸消化疾病臨床研究重點實驗室，河北保定 071000；2.國家兒童醫學中心(北京)首都醫科大學附屬北京兒童醫院/兒科學重點學科內分泌遺傳代謝中心]

McCune-Albright綜合征(McCune-Albright syndrome，MAS)是一種罕見的體細胞基因突變病，主要由編碼鳥苷酸結合蛋白α亞基(alpha-subunit of the Gs stimulatory protein, Gsa)的鳥苷酸結合蛋白a活性刺激肽(guanine nucleoide binding protein alpha stimulating activity polypeptide，GNAS)基因發生突變所致。臨床可表現為外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑及多發性或單發性骨纖維發育不良(Fibrous dysplasia of bone，FD)等。其發病率較低，約為十萬至百萬分之一[1]。部分病例臨床表現不典型，臨床極易漏診。本文對我院收治的2名MAS患兒的臨床資料進行了總結分析，并對相關文獻進行了復習，以期提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

病例1。一般資料：患兒女性，9個月，因“生長遲緩8個月，陰道出血3個月”于2018年7月25日就診?；純撼錾蠹议L即發現其左側上肢、左側前胸、左側后背及左側面頰部存在片狀棕色色素沉著，邊緣不規則。余無異常，未予重視，后一直身長、體重增長緩慢。6個月時開始出現陰道出血，出血周期家長敘述不清，每次量少，每次持續3～5 d。曾多次到當地醫院就診，未能確診。入院前4 d，患兒因再次出現陰道出血到我院就診。個人史：患兒系第1胎第1產，足月剖宮產，無難產、窒息史，出生體重2.7 kg。新生兒期生長1.0 kg，抬頭、翻身、爬行、站立、認人與同齡兒無顯著差異。母孕期體健，父母非近親婚配，家族中無類似疾病。

體格檢查：體重7.0 kg，身長63.8 cm；面容無特殊；左側上肢、左側前胸、左側后背及左側面頰部可見不規則牛奶咖啡斑；背部無痤瘡、無脂肪墊。甲狀腺不大，雙側乳房Tanner B2期，雙側乳核約2.0 cm×2.0 cm，雙側乳暈均無著色；外陰部汗毛較多，大陰唇肥厚，覆蓋小陰唇；無腋毛；脊柱四肢無畸形。

實驗室檢查：血尿常規、肝腎功能、血電解質均正常，甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1正常。內分泌相關檢測項目及戈那瑞林激發試驗結果見表1、2。

影像學檢查：(1)乳腺彩超：雙側乳腺較同齡兒增大，左1.6 cm×0.6 cm×1.4 cm，右1.5 cm×0.7 cm×1.4 cm，腺體形態、結構未見異常，未見確切囊、實性占位。(2)腎上腺彩超：雙側腎上腺區未見異常占位性回聲及增大的腎上腺。(3)子宮附件彩超：子宮內可見宮內膜，子宮彩色血流豐富(以宮頸顯著)，陰道內黏稠積液，范圍約2.7 cm×1.2 cm×1.7 cm，左側卵巢1.7 cm×0.6 cm，其內可見卵泡，大者約0.5 cm×0.5 cm；右側卵巢2.0 cm×0.8 cm，其內可見卵泡，大者約0.7 cm×0.7 cm，右側卵巢內可見囊性包塊，大小約3.8 cm×3.2 cm。印象：卵巢囊腫，子宮形態未見異常。(4)雙側腕關節正位+左膝關節正側位片：雙側橈骨遠端及雙脛腓骨遠端臨時鈣化帶模糊，建議進一步檢查除外代謝性疾病。(5)頭顱MRI平掃：雙側基底節區、大腦腳及橋腦背側對稱性異常信號，考慮遺傳代謝性疾病。(6)皮膚鏡檢查：鏡下可見色素不規則分布，局部可見皮下血管擴張。

病例2。一般情況：患兒女性，4歲9個月。主因“乳房發育1年4個月，陰道出血2次”于2019年9月8日就診?；純?歲6個月時，發現乳房發育，伴觸痛，伴陰道出血1次，持續約1 d后出血自行停止，就診于我院小兒婦科，查子宮彩超示“卵巢囊腫”后就診于北京兒童醫院小兒婦科，予“復幼合劑”口服，乳房停止發育，乳核呈消退趨勢，并定期復查隨診。4歲3個月時因轉氨酶高于正常，停用復幼合劑。4歲7個月時，再次出現乳房發育，伴觸痛，未予治療。來院前5 d，患兒再次出現陰道出血，量不多，持續4 d停止。近1年身高增長約7 cm。個人史：患兒系第1胎第1產，足月剖宮產，出生史無異常，出生體重2.5 kg。智力及體力發育同正常同齡兒。母孕期體健,父母非近親婚配，家族中無類似疾病。

體格檢查：體重17.5 kg，身高110 cm；面容無特殊，雙下肢各見1處淺褐色色素沉著，范圍約1.0 cm×0.5 cm，邊界不規則；雙側乳房Tanner B2期，雙側乳核約2.0 cm×2.0 cm，輕觸痛；雙側乳暈無著色；正常女童外陰，大陰唇覆蓋小陰唇，陰毛Tanner PH1期，無腋毛；脊柱四肢無畸形。

實驗室檢查：血尿常規正常；血電解質、肝腎功能、甲狀腺功能五項均正常；腫瘤標志三項正常。內分泌相關檢測項目及戈那瑞林激發試驗結果見表1、2。

表1 內分泌相關檢測項目比較

表2 戈那瑞林激發試驗

影像學檢查：(1)左腕骨正位片：相當于7歲左右(圖1)。(2)子宮附件彩超：子宮增大，內膜清晰。子宮長徑5.5 cm，橫徑2.1 cm，寬徑1.4 cm。左側卵巢內探及囊性包塊，大小約4.3 cm×2.6 cm，內可見環形膜狀回聲分層，形成類雞蛋樣結構，透視可。右側卵巢大小2.1 cm×0.8 cm，卵泡0.7 cm×0.6 cm一枚，0.4 cm×0.4 cm兩枚。初步診斷為子宮增大，卵巢囊腫。(3)腎上腺彩超：雙側腎上腺區未見異常占位性回聲及增大的腎上腺。(4)雙側尺橈骨正位片：雙側尺橈骨未見明顯異常。(5)雙側脛腓骨正位片：右側脛骨中遠段密度欠均勻，遠段外側局部外凸，密度減低，建議CT協診。(6)雙側脛腓骨CT+三維重建結果顯示：右脛骨遠端磨玻璃狀改變，下部伴環形硬化邊——考慮骨纖維發育不良，建議進一步檢查除外Albright綜合征(圖2)。

圖1 病例2左腕骨正位片：骨齡相當于7歲左右

圖2 病例2雙側脛腓骨CT+三維重建CT片：右脛骨遠端磨玻璃狀改變，下部伴環形硬化邊

2 遺傳學檢查

測序方法：經監護人知情同意后，對2例患兒進行遺傳學檢查，分別抽取EDTA抗凝血3 mL。對病例1進行醫學全外顯子基因捕獲panel檢測(包含性發育、皮膚、骨骼等相關基因，平均測序深度200×)，未發現MAS基因可疑突變位點；又行皮膚活檢取患兒牛奶咖啡斑處的皮膚標本，再次進行性腺發育障礙相關基因捕獲panel檢測(平均測序深度1000×)。對病例2進行性腺發育障礙相關基因捕獲panel檢測。

基因測序技術路線：提取基因組DNA，將其打斷、擴增、建立全基因組文庫。應用GenCap液相捕獲目標基因技術(北京邁基諾公司)，捕獲與性腺發育障礙相關的基因的編碼外顯子區域。利用Illumina Hiseq2000測序儀對捕獲到的區域進行雙端測序。目標區域測序后，去除測序數據中的接頭和低質量數據。運用BWA軟件比對到參考基因組上(hg19版本)。用GATK軟件對樣本的比對數據進行多態性位點的檢測，對單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)和插入缺失突變(InDels)等數據進行統計和分析，查詢在千人基因組、ESP6500、ExAC等正常人群數據庫中頻率，經SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++等數據庫進行預測分析。對明確或可能與受檢者臨床表型相關的基因變異采用Sanger測序進行驗證。

基因測序結果： 于病例1患兒皮膚GNAS基因第8外顯子區發現了1個c.602G>A雜合錯義突變，導致編碼產物p.R201H氨基酸變異。見圖3、表3。于病例2患兒外周血GNAS基因第1外顯子區發現了1個c.46C>T雜合錯義突變，導致編碼產物p.R16C氨基酸變異。見圖4、表3。所有相關檢查及治療患兒監護人均簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。

圖3 病例1皮膚組織的測序圖

攜帶GNAS c.602G>A雜合錯義突變，導致p.R201H氨基酸變異

圖4 病例2及父母測序圖

病例2攜帶GNAS基因 c.46C>T雜合錯義突變，導致p.R16C氨基酸變異?；純焊赣H該位點基因型正常，患兒母親該位點攜帶相同的突變。

表3 患兒基因測序結果

3 討論

3.1MAS的發現 MAS是因GNAS基因于胚胎早期發生體細胞突變所致的一種罕見病，由美國醫生McCune及Albright分別于1936和1937年首次報道，后被命名為McCune-Albright綜合征。男女均可發病，但以女性為多。多于兒童期起病，也有新生兒期起病的報道。

3.2MAS的臨床特征 MAS以外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑及骨纖維發育不良臨床三聯征為主要表現[2]，因受累組織的多樣性，臨床表現差異較大。性早熟通常是MAS患兒就診的首要原因，以女孩多見，男女臨床表現差異較大。文獻報道[3]約85 %的MAS女性患兒有性早熟表現，其中半數以上于4歲前發病。有性早熟表現的患兒中，約半數以上以嬰兒期無痛性陰道不規則出血為首要表現，也有初期僅表現為乳房增大(B2-B3期)者。一般情況下，該綜合征的乳房增大癥狀可自行消退。男性患兒性早熟癥狀相對少見，且比女孩出現時間晚。男孩性早熟主要表現為陰莖增長和繼發于睪丸間質細胞增生所致的雙側睪丸增大，也有僅表現單側睪丸增大者。

在黃珂等[4]的一項研究中，6例MAS患兒均以性早熟為首發表現，起病年齡介于15月齡～8歲8個月，臨床主要表現為第二性征提前發育、子宮或卵巢較正常同齡兒大、陰道不規則出血過早出現等。本病出現的性早熟均為外周性性早熟，如不及時診治，隨著病情的進展，可以進一步發展為中樞性性早熟。本研究中，2例患兒分別于6個月和3歲半發病，均表現不規則陰道出血，查體發現均存在第二性征提前發育，盆腔超聲均示子宮增大，并可見增大的卵泡、卵巢囊腫，入院后行戈那瑞林激發試驗結果顯示均為外周性性早熟，符合MAS的臨床特征。

FD也是MAS的主要臨床表現之一。FD是一種以骨的纖維組織增生、伴骨化不全為特征的良性骨腫瘤。本病骨骼病變出現時間較早，多于兒童期起病。研究資料顯示，約90 %MAS患者的FD病灶在3～4歲前即可通過影像學檢查被發現，而10歲后則基本不會再出現新的FD病灶[5]。本病患者骨骼X線片上呈典型的“毛玻璃樣變”，最常見于顱面骨和股骨近端，也有脊柱、骨盆、長骨骨干、干骺端、甚至骨骺等部位受累者[6]。隨著年齡增大及病程的進展，在顱面骨上可表現為病變處骨性隆起，引起面部結構改變而影響美觀。而股骨上段可逐漸出現膨脹性彎曲畸形，外觀呈典型牧羊人手杖樣改變，上述表現被認為是FD最具特色的X線表現。本研究中，病例2確診時年齡4歲9個月，影像學檢查結果顯示右脛骨遠端磨玻璃狀改變，下部伴環形硬化邊——考慮骨纖維發育不良，符合MAS骨骼病變的特征。

皮膚牛奶咖啡斑也是MAS三聯征表現之一。MAS患兒的牛奶咖啡斑多分布于有骨損害的軀體同側，一般不穿越身體的中線?；颊叩钠つw病變可出生時即有，也可于出生后逐漸形成，并可隨身體的生長而增長。具體表現為一處或多處邊界不規則、點片狀大小不等、深黃色或黃棕色改變，多分布于大腿、腰骶部、臀部等處，有時著色較淺，容易被忽略，因其有助于本病的診斷，體檢時應仔細尋找。本研究中，病例1左側上肢、左側前胸、左側后背及左側面頰部均可見不規則牛奶咖啡斑，病例2雙下肢各見1處淺褐色色素沉著，范圍約1.0 cm×0.5 cm，邊界不規則，符合MAS的皮膚病變特征。

除上述典型的三聯征表現之外，對于MAS女性患兒，約85 %合并功能性卵巢囊腫，從而導致患兒雌激素水平增高，出現促性腺激素非依賴性性早熟。MAS合并的卵巢囊腫，因常表現為單側性，易被誤診為惡性腫瘤，致卵巢被誤切的可能，臨床中須注意鑒別。本研究中，2例患兒初診時均伴有卵巢囊腫。本綜合征伴發的卵巢囊腫大部分具有自限性，不需要手術治療。只有當卵巢囊腫發生扭轉等情況時才考慮手術治療[7]。

此外，MAS還可表現甲狀腺功能亢進癥、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進癥、高泌乳素血癥、肢端肥大癥、低磷酸鹽性佝僂病、以及下丘腦低促性腺激素性性發育不全等內分泌系統的異常[8-10]。部分病例還可有黃疸、肝炎、心律失常、腸息肉等非內分泌系統異常的表現[11-13]。因此，臨床中對于確診為MAS的患者，應該進行全面、細致的檢查，以期盡早發現患者伴發的各種異常，及時進行診治、改善預后。

3.3MAS的致病基因 MAS的致病基因為GNAS，于1991年被Weinstein發現并報道。該基因定位于20q13.3染色體，由13個外顯子，12個內含子組成，分子量為20 kb。迄今已發現的導致MAS的GNAS突變均為新生突變，尚未觀察到經證實的垂直傳播病例。突變類型均為錯義突變，尚未發現其他突變類型。已發現的GNAS突變中，最經典的突變是GNAS基因第8外顯子區第201號密碼子突變，導致第201位的精氨酸被組氨酸或半胱氨酸取代，也有極少數是精氨酸被絲氨酸、甘氨酸或亮氨酸所替代。因GNAS基因的突變為錯義點突變，而非生殖細胞突變，故突變的細胞在人體內呈鑲嵌式分布，受累嚴重的組織中含有的突變細胞亦較多，故臨床表現呈多樣性。有研究資料顯示，MAS病人群體中，僅24 %的患兒同時具有三聯征的表現，而表現二聯征者約占33 %，僅表現一聯征者約占40 %[11]，因此，僅依據典型臨床三聯征對本病進行診斷陽性率較低，且易出現漏診和誤診。臨床工作中，對臨床表現只有三聯征中的一種或者兩種的不典型病例，可對GNAS基因進行測序分析以協助診斷[14]。

Lumbroso等[11]對113例MAS患者進行的研究資料顯示，MAS三聯征患者外周血基因突變檢出率為46 %，而僅具有一聯征或二聯征的患者基因突變檢出率則分別降低為8%和21%。該研究對11例患者的骨組織進行基因檢測后發現，9例存在GNAS基因突變，檢出率高達82 %，提示MAS患者中，組織中也具有較高的基因突變檢出率。然而，在這11例患者的皮膚DNA樣本中并未檢出突變，這再次證實了關于較難在皮膚組織中檢出突變的說法[15]，可能與在皮膚組織中，作為潛在突變的黑色素細胞所占比例較低有關。

有研究顯示，MAS患者牛奶咖啡斑樣本中，陽性突變檢出率僅27 %。即使有典型三聯征的患者，皮膚組織中檢出突變者也僅有1/7[11]。有學者曾對患者的皮膚、外周血、胸膜及病變骨組織同時進行基因突變檢測，結果僅在患者的骨組織及外周血中檢測出了Gsa基因R201C突變[16]。由于MAS的致病基因突變發生在胚胎期，且突變的體細胞克隆隨著機體的生長及細胞的分化，散布于不同的組織和器官中，形成突變嵌合體，因此，對MAS病人只進行單一組織的基因檢測，容易得出陰性的結果。因此，條件允許的情況下，應從病人的病變部位，如受累的骨骼、卵巢囊腫液細胞或皮膚牛奶咖啡斑處的皮膚等及外周血中同時提取DNA進行突變檢測，以期提高Gsa亞基基因突變的陽性檢出率。

本研究中，首先對病例1家系的血標本進行了醫學全外顯子檢測(測序深度為200×)，結果未能發現與MAS相關的GNAS突變。之后行皮膚活檢留取患兒皮膚標本，再次進行MAS相關基因的二代高深度測序(平均測序深度為1000×)，結果于GNAS基因第8外顯子發現了1個602G>A雜合錯義突變，經判定該突變為疑似致病性變異。該突變可導致編碼產物第 201 號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸，屬于經典的MAS致病基因性突變。對于該突變在皮膚組織中突變檢出率為0.8 %，屬于低頻變異，分析原因一是MAS的致病基因突變于皮膚組織中的檢出率不高；二是相關檢測的深度不夠。

本研究于病例2外周血GNAS基因第1外顯子區發現了1個c.46C>T雜合錯義突變，導致編碼產物p.R16C氨基酸變異。該突變在正常人群數據庫中的頻率為0.00250。經Mutation Taster軟件預測結果為有害突變(disease causing)。經GERP++軟件預測該突變位點是保守的。該突變此前尚未見文獻報道。經家系驗證分析，患兒父親該突變位點基因型正常無變異，患兒母親該位點攜帶相同的突變，提示患兒突變來自母親。因迄今已發現的導致MAS的GNAS突變均為新生突變，父母親基因型均正常，故目前尚不能判斷是否該突變導致患兒發病，有待進一步更深入的研究來闡明。

3.4MAS的治療策略 MAS迄今尚無有效的根治方法，主要是針對性早熟及骨纖維發育不良進行治療。對于性早熟，曾采用孕酮、酮康唑等藥物治療，但效果不甚理想。目前抗雌激素治療藥物主要分為兩大類：(1)雌激素受體阻斷劑：可與雌二醇競爭雌激素受體，進而起到抗雌激素的作用。代表藥物為他莫昔芬，一般推薦劑量為20 mg/d，分2次口服。根據不同年齡，劑量可酌減。(2)芳香化酶抑制劑：可抑制雄烯二酮轉變為雌酮、睪酮轉變為雌二醇，降低體內雌激素的水平。臨床常用的藥物為來曲唑(第三代芳香化酶抑制劑)，推薦劑量為1.5～2.0 mg/m2·d，1次/d口服。對于他莫昔芬治療效果欠佳者，可考慮改為來曲唑治療。本研究中，2例患兒性早熟確診后，均予以他莫昔芬進行了治療。經隨訪，陰道出血癥狀均已消失、乳房發育未再進展。復查盆腔超聲，均顯示卵巢囊腫較前明顯縮小。

多發性骨纖維發育不良的治療包括手術和非手術治療。但目前尚缺乏統一的治療指南，在手術時機及術式的選擇上也存在較多爭議[17]。大部分患兒的FD病變在跨入青春期及成年后進入相對靜止期，只有極少數患兒跨入成年后病變仍持續進展。因此有部分學者提出，對于無癥狀、進展緩慢的患兒及青少年患者，應嚴密隨訪觀察，待跨入青春期后或臨床癥狀表現為進行性快速進展時，再依據具體情況采取相應的治療措施[18]。然而，亦有學者提出應積極切除病變并行預防性視神經管減壓，以防止可能發生的神經功能受損和嚴重的頜面部畸形[19]。非手術治療中，補充維生素D及鈣劑為治療的基礎。對于四肢的FD，特別是下肢骨，加強所在骨肌肉功能訓練，尤其是游泳、騎車等不負重的功能訓練，可減少骨折發生的風險，也是重要的治療手段。本研究病例2存在下肢骨骨損害，但由于患兒病變較輕，故暫未予手術治療，建議其加強功能鍛煉，長期隨訪。

3.5MAS的預后 MAS的預后差異較大，因內分泌異常的程度、范圍及病變骨受累的部位、程度而異。外周性性早熟第二性征的變化并非呈進行性加重趨勢，其預后比中樞性性早熟要好。而對于骨病損，如發生在上、下頜骨，可導致上呼吸道梗阻，危及生命，如發生在脊柱，可導致神經受壓癥狀。長期隨訪資料顯示，部分患兒成年后可獲得生育能力。對于MAS患兒，保持長期監護及恰當處理，大部分預后良好，但也有極少數轉化為中樞性性早熟或其他類型的內分泌功能異常，或顱底骨FD增生、硬化致顱神經受壓者，預后不良。

MAS為兒童罕見病，發病年齡較早，易造成多系統受損。目前臨床三聯征表現仍為本病診斷的主要依據，而基因診斷也越來越受到重視。但單一組織基因突變檢出率低，如條件允許，應同時進行病變組織多部位基因檢測，以協助診斷及早期干預。同時，對于青春期前兒童出現陰道出血情況，應警惕是否存在性發育異常疾病，以避免漏診和誤診。