ANCA相關性血管炎合并膜性腎病伴亞急性腎小管間質損傷1例

胡文慧,張 偉，2,居紅格，2

(1.包頭醫學院，內蒙古包頭 014040;2.包頭醫學院第一附屬醫院病理科)

相關性血管炎(associated vasculitis ，AAV)是一組血清中檢測到抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody ，ANCA)為特點的系統性血管炎，主要累及肺和腎臟，病理特點為小血管全層的炎癥、壞死、伴或不伴肉芽腫形成[1]。膜性腎病(membranous nephropathy ，MN)則是腎病綜合征最常見的病理類型，二者同時發生的案例較少，易被忽略而延誤治療。筆者通過報道1例AAV合并MN伴亞急性腎小管間質損傷案例并查閱相關文獻，旨在學習此類疾病的臨床病理表現及用藥指南，為醫務人員的診療提供相關證據并制定更有效的治療方案。

1 臨床資料

1.1基本病史 患者女性，46歲，主訴血肌酐高1個月，于2021年10月7日以“腎功能不全”收入我院。病史：患者1個月前體檢無明顯誘因發現血肌酐高(163 μmol/L)，偶有尿中泡沫增多，后就診于包鋼醫院,查24 h尿蛋白定量3.06 g，白蛋白36 g/L，ANA 1∶160(+)，PANCA+(1∶32),MPO+，抗SSA抗體+，抗RO-52抗體+；腎臟彩超示雙腎實質質地輕度改變，血紅蛋白98 g/L，未系統治療，自動出院?；颊咦圆“l以來精神狀態一般，食欲一般，睡眠良好，大小便正常，體力情況良好，體重無明顯變化。既往史：否認肝炎、結核、瘧疾病史，否認高血壓、心臟病史，否認糖尿病、腦血管疾病、精神病史，否認手術、外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史，預防接種史不詳。

1.2查體 體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mmHg，發育正常，營養良好，正常面容，表情自如，自主體位，神志清楚，合作；心前區無隆起，心尖搏動正常，心濁音界正常，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，無心包摩擦音；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，無胸膜摩擦音；腹平坦，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊；肝脾未觸及，Murphy氏征陰性，腎臟無叩擊痛，無移動性濁音；腸鳴音正常，3次/min；雙下肢不腫。

1.3輔助檢查 (1)血常規：白細胞4.85×109/L, 紅細胞3.51×1012/L↓, 血紅蛋白111 g/L↓,血小板317×109/L；(2)肝功：白蛋白44.6 g/L, 谷丙轉氨酶13 U/L, 谷草轉氨酶18 U/L, 肌酸激酶44 U/L, 肌酸激酶同工酶9.9 U/L, 尿素10.5 mmol/L↑,肌酐159 umol/L↑,尿酸354 umol/L，二氧化碳20.5 mmol/L，葡萄糖5.0 mmol/L，鉀4.26 mmol/L，鈉140.0 mmol/L，氯107.5 mmol/L，鈣2.44 mmol/L，磷1.33 mmol/L，鎂0.86 mmol/L；(3)甲功三項：促甲狀腺激素測定0.30 mIU/L↓，游離三碘甲狀原氨酸2.34 pg/mL,游離甲狀腺素18.09 pmol/L；(4)甲狀旁腺激素測定：103.30 pg/mL↑。入院第2天行尿液相差分析：尿蛋白定性+++，RBC數滿視野/(40×10)，尿RBC約30 %大小均一，形態基本正常；約70 %RBC大小不等，變形呈面包圈、靶形、蟲蛀、花環、影子細胞；尿本周蛋白定性檢查為陰性，血κ-輕鏈8.47 g/L,血λ-輕鏈7.12 g/L, 尿κ-輕鏈17.60 mg/dL↑,尿λ-輕鏈714.60 mg/dL↑，血清游離輕鏈比值1.19。

1.4病理診斷 經皮腎穿刺活檢。免疫熒光：6個腎小球，IgG(+～++)、IgM(+)、C3 (+～++)、C1q(+)、κ鏈(+++)、λ鏈(+++);毛細血管袢顆粒狀沉積(圖1)，IgA(-)、FRA(-)。光鏡：送檢腎穿刺組織包括腎皮質及髓質，可見25個腎小球，其中1個腎小球缺血性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質輕度節段性增生，基底膜輕度增厚，上皮下、基底膜內、內皮下、系膜區可見少量嗜復紅蛋白沉積，可見毛細血管袢節段纖維素樣壞死，局灶足細胞增生，3個小細胞性新月體，2個小細胞纖維性新月體，3個細胞性新月體，腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，少量紅細胞管型，腎間質多灶狀淋巴-單核細胞浸潤伴輕度纖維化，小動脈管壁明顯增厚，管腔狹窄(圖2-5)。電鏡：檢測到1個腎小球，毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞聚集，節段性內皮細胞增生，毛細血管開放，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜輕度不規則增厚，厚度300～800 nm；臟層上皮細胞腫脹、空泡變性，足突彌漫融合；系膜細胞和基質增生；上皮下、基底膜內、內皮下、系膜區電子致密物沉積；腎小管上皮細胞空泡變性，部分腎小管基底膜增厚，上皮細胞脫落；腎間質水腫伴少量炎癥細胞浸潤；個別毛細血管管腔內見紅細胞聚集(圖6)。診斷 ANCA相關性血管炎合并膜性腎病伴亞急性腎小管間質損傷。

圖1 A-F 免疫復合物呈細顆粒沉積于毛細血管袢 (免疫熒光×200)

圖2 腎小球(HE染色×40)

圖3 小細胞性新月體形成(PAS染色×400)

圖4 藍色箭頭示釘突形成，黑色箭頭示小細胞性新月體形成，綠色箭頭示基底膜空泡變性(Masson染色+PASM染色×400)

圖5 毛細血管袢嗜復紅蛋白沉積(Masson染色×400)

圖6 A-B電鏡 基底膜不規則增厚，內皮下電子致密物沉積(×5000)

1.5診治經過 患者血肌酐高病史>1個月，血常規明確存在貧血，完善腎臟彩超明確雙腎實質質地輕度改變，且存在基礎疾病高血壓，故考慮慢性腎臟病可能性大?；颊邿o發熱、惡心、嘔吐、腹瀉容量不足等腎前性因素；既往無特殊藥物口服史，不考慮藥物加重腎臟損害；患者無尿量明顯減少，無中斷尿，不考慮腎后梗阻所致腎臟加重?；颊邿o皮膚瘀點、瘀斑，無光過敏，無球結膜充血水腫，無關節疼痛、骨痛，無聽力、視力下降，無口干、牙齒片狀脫落，完善抗核抗體、ANCA除外繼發性腎病，患者感染指標、傳染指標陰性。初步診斷：(1)腎功能不全原因待查；(2)腎性貧血可能。治療上降尿蛋白、保護腎功能對癥治療。隨后加做PANCA+，MPO+,診斷考慮ANCA相關性小血管炎、小血管炎腎損害，加用糖皮質激素甲潑尼龍40 mg?；颊咦≡浩陂g，多次發現血壓升高150/100 mmHg，后行腎穿刺活檢術，病理結合臨床最終診斷：ANCA相關性小血管炎、小血管炎腎損害、AAV合并MN伴亞急性腎小管間質損傷、慢性腎臟病3期、腎性貧血、高血壓2級。繼續原有激素40 mg靜點，復查腎功能、24小時尿蛋白定量，加用環磷酰胺50 mg/次，每日2次。經治療，患者病情平穩，蛋白尿由治療前3.06 g/24h下降到治療后的2.26 g/24h，肌酐由163 μmol/L降至119 μmol/L。腎功能明顯好轉，后康復出院，囑患者院外避免勞累、感染，避免腎毒性藥物的使用，正規糖皮質激素聯合免疫抑制劑口服，2周后門診隨診。

2 討論

MN是中老年人常見腎臟病理類型，是典型的免疫復合物沉積所致腎炎，免疫熒光顯示IgG和C3特征性顆粒狀沉積。此患者上皮下、基底膜內、內皮下、系膜區均顆粒狀沉積免疫復合物IgG，而AAV多致寡免疫復合物型新月體性腎小球腎炎。該患者無肺部疾病，無免疫系統疾病，臨床無特異性表現，只初始血肌酐升高，最終通過血液檢查、腎穿刺活檢結合臨床癥狀確診。此病例同時合并腎間質多灶狀淋巴細胞、單核細胞浸潤，輕度纖維化，小動脈管壁明顯增厚，管腔狹窄。

從1993年發現至今，AAV與MN同時發生的案例仍屬少見，組合機制尚不明確。在動物模型中證實，ANCA本身無直接損傷腎小球的能力，但是當感染等因素導致中性粒細胞脫顆粒，整合到毛細血管壁并釋放多種蛋白水解酶，可能是導致腎小球毛細血管袢受損的原因之一[2]。與此同時，中性粒細胞死亡時形成的中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)也對血管內皮細胞造成傷害，還可激活補體旁路途徑，這與疾病的活動性相關[3]。C3在腎臟沉積與毛細血管增生具有相關性，是腎臟預后不良的指標之一[3]。髓過氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)作為ANCA的兩種主要抗原，多出現在AAV血清中，又以MPO型常見，本例為MPO陽性。通過雙重免疫熒光和免疫電鏡檢查，發現AAV伴MN的患者基底膜內共同存在MPO和IgG，推測激活的中性粒細胞釋放的MPO可能與腎小球細胞在基底膜結合，從而誘導免疫復合物沉積[4]。Kanahara 等[4]認為免疫復合物在MN初始階段已在原位形成，隨后被ANCA陽性中性粒細胞釋放的溶酶體破壞。禹丹等[5]提示MN和AAV的同時發生可能只是偶然的，因為它們在病理上沒有關系，一起發生的頻率也太低。此外，M型磷脂酶A2受體(PLA2R)為特發性MN的典型抗原，而AAV合并MN的PLA2R沉積率低于特發性MN。特發性MN有典型IgG4沉積，而AAV合并MN以IgG2、IgG3沉積為主，因此考慮兩種疾病發生機制有一定相關性。此病例沒有進行PLA2R及IgG分型檢查。

腎小管間質損傷多發生在腎小球和血管損傷后，多為繼發性。本例患者腎小管間質損傷需與MN及藥物所致損傷相鑒別。該患者在入我院治療前未系統性服用藥物，故排除藥物損傷腎功能致間質損傷；單純MN以腎小球損傷顯著，腎小管間質損傷率低，而在AAV腎病中多數患者伴腎小管間質損傷，因此考慮為血管損傷后的繼發事件[6]。董蕾等[7]認為腎小管間質損傷與其周圍毛細血管內皮細胞CD34部分丟失有關。谷胱甘肽轉移酶、腎臟損傷分子-1(KIM-1)和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)等是腎小管間質損傷的主要標志物；血肌酐、尿素氮的水平，尿液中的一些蛋白質，例如α1微球蛋白和尿β2微球蛋白均與間質損傷程度相關[8]。表皮生長因子(EGF)作為腎小管的主要營養因子，是腎小管間質損傷的特異性標志物。在AAV中，尿中EGF降低與腎小管間質損傷程度及患者預后相關。此外，補體途徑選擇性標志物Bb和補體調節蛋白CD46也與腎小管萎縮程度相關[6]。因此，Bulanov等[6]認為腎小管間質萎縮和/或纖維化，是不良預后的指標之一。

本病目前無標準治療方案，多以新月體性腎炎治療為主，經學習相關資料發現多個指南推薦使用激素聯合環磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)方案，必要時行血漿置換，經積極治療后，仍有部分患者病情繼續惡化、治愈率較低。有研究[9]顯示血漿置換對本病的短期療效好、長期療效無明顯優勢。預后不僅取決于AAV本身，還取決于腎臟損害程度和靶向藥物的副作用，肌酐水平愈高則預后越差。鑒于CYC一定的毒副作用，利妥昔單抗(Rituximab， RTX)在AAV的治療中獲得了有力的循證醫學支持，并被納入現行指南，在合并腎損傷患者中，RTX方案更具有優勢。同時，補體C5a受體抑制劑作為新型生物制劑，有望成為最有前景的治療藥物[10]。

3 結論

AAV致不同類型腎炎病例報道常見，病情進展快，預后差，但是合并MN者少見，目前發病機制仍不明確。本例患者無其他系統疾病臨床癥狀，易被忽略。作者報道此病例，希望為臨床醫務工作者提供相關醫學證據，為制定更有效的診斷及治療方案提供參考。