基于靜息態fMRI信號復雜度的MCI識別研究

董建鑫 王川

0 引言

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是正常老化與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的一種中間狀態，通常被認為是AD的早期狀態[1]。研究表明每年大約有15%～26%的MCI患者病情會發展成為AD，而健康老年人每年僅有1%～2%會成為AD[2-3]。因此，對MCI進行研究并早期診斷、及時治療具有重要的臨床意義。

MCI患者發生腦部可視化結構改變之前，相應腦區的功能已經出現了異常[4]，靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)基于血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)信號來間接檢測神經元的自發活動，能夠發現MCI患者的腦功能異常[5-7]。

腦神經元的自發活動具有無尺度特性，采用復雜度算法中的Hurst指數來表征這種無尺度特性，刻畫fMRI序列的復雜度，能從一定程度上反映腦活動信號的動態特性，從而揭示某些疾病導致的大腦功能變化[8-9]。目前，將Hurst指數用于MCI識別的研究報道還比較少。本研究基于rs-fMRI，以MCI與正常對照人群(normal control,NC)之間Hurst指數存在顯著性差異的評估指標為分類特征，使用支持向量機(support vector machine,SVM)自動識別MCI，可以輔助臨床診斷。

1 數據與方法

1.1 數據獲取

本研究數據來自于網絡數據庫ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)，所有被試者均簽署了知情同意書。經過篩選獲取了48名NC(男27名/女21名)和53例MCI (男33例/女20例)患者的磁共振數據，年齡分別為(75.2 ±6.2)歲和(71.7 ±7.1)歲。

成像數據利用磁場強度為3.0T的Philips Achieva進行掃描，獲取參數如下：TR =30 000 ms，TE =30 ms，層厚=3.3 mm，層數=48，圖像大小=64×64，體素厚度=3.3 mm，FA= 80°，每位被試者采集140個時間點。

此外，所有被試對象都經過了臨床評估，被試對象的具體信息如表1所示。

表1 被試臨床特征計量表Table 1 Measurement of clinical characteristics of subjects

1.2 數據預處理

所有的預處理均采用rs-fMRI數據預處理輔助軟件DPARSF(data processing assistant for resting-state fMRI，http://www.restfmri.net)進行。預處理首先去除所有功能像的前10個掃描時間點，目的是消除掃描初期機器信號的不穩定以及被試對象起始階段對掃描環境的不適應帶來的數據質量問題。然后進行層時間校正、頭動校正、低頻濾波(0.01～0.1 Hz)和空間標準化，最后重采樣至體素大小為2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 復雜度特征計算與識別方法

Hurst指數是時間序列長期相關性的標量度量，采用R/S 分析方法計算Hurst指數能夠有效檢測時間序列的復雜度。R/S 分析計算過程如下。

(1) 給定一個長度為M的時間序列X，將其分割成A個長度為N(1≤N≤A)的離散序列區間，則有A×N=M。

(2) 計算每個區間內的極差Ra和標準差Sa：第a個區間記為Ia,該區間的第k個元素記為xa,k(k=1,2,3，…，N) ,該區間均值為ea，計算公式如下。

(1)

(2)

(3)

(3) 計算重標極差。

(4)

式中：H為Hurst指數；C為常量。對式(4)兩邊取對數，采用最小二乘法進行直線擬合即可得到時間序列X的Hurst指數。

Hurst指數的取值范圍為(0，1)，值越近似等于0，表明系統中的噪聲越多，信號越參差不齊，發生突變的可能性越大；而值越接近1,表明信號越具有規則性，長期記憶性越強，趨勢越明顯。

獨立成份分析(independent component analysis，ICA) 能夠準確地從 rs-fMRI信號中分解出相互獨立的腦功能成份[10-11]，本研究基于GIFT (group ICA of fMRI toolbox，http://icatb.sourceforge.net)工具包采用信息最大化算法Informax對被試預處理后的rs-fMRI數據通過數據降維、計算獨立成份及信號重建3個步驟來進行空間獨立成份分析。一般的研究通常設定成份數為20個[12-13]，但是依據并不充分，本研究基于MDL(minimum description length)判別法則來估計獨立成份，MCI組和NC組得到的獨立成份數量都為18。

默認網絡(default mode network，DMN)是一個特定的大腦區域，DMN功能連接的減弱出現在大腦相關區域出現明顯萎縮之前，已有研究表明DMN功能連接的異?？梢杂脕龛b別AD的高危人群[14-15]。本研究將18個獨立成份分別和DMN模板進行空間相關，然后選擇相關系數最大的component 17作為MCI組包含DMN的獨立成份，component 15作為NC組包含DMN的獨立成份。

然后針對分離出的獨立成份MCI組的component 17和NC組的component 15，分別計算對應時間序列的Hurst指數，計算完成后，每位被試得到一幅標準的Hurst腦圖。

有研究表明合理地降低特征數量不僅能改善分類性能，同時能加快計算速度[16-18]，因此有必要篩選出那些分類性能較強的特征。本研究在體素水平上采用了雙樣本t檢驗來進行特征提取，設定統計顯著水平參數為0.01并采用AlphaSim校正。然后選擇存在顯著性差異的腦區作為mask，計算每個mask對應腦區的Hurst平均值，最后將該特征平均值作為分類特征值輸入SVM，對MCI組與NC組進行組間識別。

2 結果

2.1 組間差異

在體素水平上采用雙樣本t檢驗來進行特征提取，得到MCI組與NC組組間Hurst指數存在顯著性差異的腦區，如圖1所示。

圖1 Hurst指數存在顯著性差異的腦區Figure 1 Brain regions with significant differences in Hurst exponent

具體而言，存在顯著性差異的腦區有左側腦島 (left insula，INS.L)、左側眶部額下回(left orbital part of inferior frontal gyrus，ORBinf.L)、左側額上回 (left superior frontal gyrus，SFG.L)、左側額中回(left middle frontal gyrus，MFG.L)和左側中央后回 (left postcentral gyrus，PoCG.L)，排除不屬于DMN的腦區后，本研究選擇左側眶部額下回、左側額上回和左側額中回作為特征腦區，如表2所示。

表2 存在顯著性差異的腦區Table 2 Brain regions with significant differences

2.2 分類結果

基于SVM分類方法，本研究得到了最高88.71%的分類準確率，靈敏度為90.91%，特異度為86.21%，總體的分類性能如表3所示。

表3 模型分類結果(單位：%)Table 3 Classification results of the model (unit :%)

從表3的分類結果可見，不進行ICA時分類準確率為82.26%，而先進行ICA再計算分類特征時提高到88.71%；而且，多個分類特征結合使用分類準確率更高，尤其是特征腦區3即左側額中回對提高分類準確率有顯著影響。

此外，本研究對分類預測值進行了接收操作特征曲線(receiver operating characteristics，ROC)分析，結果如圖2所示，ROC曲線的最大線下面積為0.96，表明該分類器具有良好的分類性能。

圖2 分類預測值ROC曲線Figure 2 ROC curve of classification prediction value

3 討論

AD患者大腦病理學改變比臨床癥狀出現要早許多年，更重要的是腦功能的變化可能比病理學改變更早。因此，通過功能成像技術找到AD早期診斷的生物學標志是有可能的。在AD患者出現認知功能下降等癥狀的早期階段，利用靜息態功能磁共振成像可以檢測出大腦功能失代償的過程，通過DMN功能異常變化發現AD的高危人群，將有助于早期有效地識別MCI及AD患者。

目前，已有許多研究通過提取不同的特征，使用不同的分類方法對MCI進行識別。2009年，Gerardin等[19]基于SVM，使用海馬的磁共振結構像特征區分MCI和健康人，獲得了83%的分類準確率、83%的靈敏度和84%的特異度。同樣是2009年，Desikan等[20]基于磁共振結構像特征使用34個腦區的皮層厚度和體積對MCI進行識別，獲得了94%的分類準確率和74%的靈敏度。2011年，Zhang等[21]基于線性SVM結合MRI、氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描(fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography,FDG-PET)和腦脊液的特征區分MCI和健康人，獲得了76.4%的分類準確率、81.8%的靈敏度和66%的特異度。2018年，Long等[22]基于SVM將在腦網絡組圖譜上計算的Hurst指數作為分類特征，對MCI進行識別取得了83.1%的分類準確率。本研究提出了一種基于SVM的MCI識別方法，該方法獲得了最高88.71%的分類準確率，靈敏度為90.91%，特異度為86.21%，結果表明本研究方法能有效地識別MCI患者。

本研究選擇左側眶部額下回、左側額上回和左側額中回作為特征腦區，MCI患者在這些腦區的Hurst指數異常表明這些腦區有較強的抗持續性腦活動。這些功能異常的腦區與先前的結構像研究結果一致[23]。額葉區主管思維與計劃，與個體的情感需求相關。額上回與額下回是重要的腦功能區，它們參與了許多高級認知功能，顳上回可能與語言功能加工有關。此外，以上異常腦區都屬于默認網絡，該網絡參與多種認知功能，如情景記憶、自我認知等，有些腦區還參與社會認知空間感知等功能。

盡管本研究方法能有效識別MCI患者，但是該方法還存在一定的局限性?？紤]到多模態影像以及多水平特征能為支持向量機提供互相補充的信息，因此在未來的研究中選擇多模態影像以及多水平特征進行MCI患者識別是有必要的。

4 結論

本研究提出了一種基于SVM的MCI識別方法，引入獨立成份分析技術，以組間差異腦區的平均Hurst指數為分類特征。該方法獲得了最高88.71%的分類準確率、90.91%的靈敏度和86.21%的特異度，表明該方法能有效地識別MCI患者。但是，由于本研究樣本量較小，所以算法的穩健性有待于進一步驗證。