營養不良和25羥維生素D及白介素1β與老年住院患者發生慢性阻塞性肺疾病的關系研究

戴靖榕 ，李婕 ，何旭 ，李楊 ，李燕 *

本研究創新內容：

（1）采用移動軟件平臺替代傳統紙質版評估量表對老年綜合征及相關癥狀進行評估，極大地減少了數據收集及統計學誤差，增加了數據可靠性；（2）從老年綜合征和生物標志物兩大方面篩查老年住院患者發生慢性阻塞性肺疾病的影響因素，彌補了國內在此方面研究較少的不足；（3）證實營養不良、25羥維生素D及白介素1β是老年住院患者發生慢性阻塞性肺疾病的獨立影響因素，而營養支持、補充維生素D及阻斷白介素1β有望成為臨床干預老年慢性阻塞性肺疾病的潛在途徑。

本研究局限性：

（1）研究類型為橫斷面研究，不能直接探討營養不良、25羥維生素D、白介素1β與老年慢性阻塞性肺疾病之間的因果關系；（2）樣本量較小，未對慢性阻塞性肺疾病嚴重程度進行分級；（3）樣本來源于單中心，存在一定地域局限性。

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以持續氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，其主要病理改變為氣道和/或肺泡異常［1］。COPD具有易反復發作、并發癥多、病死率高、患者住院時間長及再住院次數多等特點，會嚴重影響患者身心健康及生活質量，給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。目前，COPD的具體發病機制仍不十分清楚，臨床干預仍以藥物控制肺部癥狀為主，對于肺外相關因素的干預尚未引起足夠重視。本研究從老年綜合征和生物標志物兩大方面篩查老年住院患者發生COPD的影響因素，并重點分析了營養不良、25羥維生素D〔25（OH）D〕及白介素1β與老年住院患者發生COPD的關系，以期為老年住院COPD患者的臨床防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年11月至2021年8月云南省第一人民醫院老年醫學科新入院患者305例，參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》［1］中COPD的診斷標準〔吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%〕將患者分為非COPD組216例和COPD組89例。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）無溝通障礙、能夠配合完成老年綜合評估。排除標準：（1）支氣管哮喘、支氣管擴張癥及職業性肺疾??；（2）肺結核、腫瘤、甲狀腺功能亢進癥等慢性消耗性疾??；（3）嚴重心、肝、腎等器質性病變或精神疾病，如嚴重心力衰竭、嚴重癡呆等；（4）感染性疾病或近1個月內使用過維生素D、骨化醇等藥物；（5）長期臥床或病情嚴重惡化；（6）相關量表評估結果或實驗室檢查結果不完整。本研究經云南省第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準（編號：KHL 2021-KY034），所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集所有患者一般資料，主要包括姓名、年齡、性別、身高、體質量、體質指數、文化程度、視力下降情況、聽力下降情況、飲食習慣、睡眠時間、當前吸煙/飲酒情況。

1.3.2 老年綜合評估項目 由經過培訓的老年科醫師使用“老年綜合評估系統軟件平臺（住院版）”對所有患者進行老年綜合評估?！袄夏昃C合評估系統軟件平臺（住院版）”由云南省第一人民醫院老年醫學科自主研發，是由多個世界通用的評估量表構成的智能化評估系統，評估人員通過微信小程序或計算機收集患者一般資料后可自動生成Excel格式數據匯總表格，并可根據每項評估選項自動計算評分給出評估結果，主要評估項目涉及營養狀況、認知功能、焦慮/抑郁狀態、日常生活能力、失能情況、睡眠狀況、跌倒風險、平衡功能及步態、慢性疼痛情況、便秘情況、衰弱狀況。另外，還需記錄所有患者慢性病種數、多重用藥（口服用藥≥5種）情況及用藥種數。

1.3.2.1 營養狀況 營養狀況的評估采用簡易微型營養評定法（short-form mini-nutritional assessment，MNA-SF），以MNA-SF評分≥24.0分為營養良好，17.0～23.5分為潛在營養不良，＜17.0分為營養不良。

1.3.2.2 認知功能 認知功能的評估采用簡易智力狀態檢查量表（Mini-Mental State Examimation，MMSE），由“老年綜合評估系統軟件平臺（住院版）”根據患者文化程度自動劃分標準并給出最終結論，以MMSE評分0～9分為重度障礙，10～20分為中度障礙，21～26分為輕度障礙，27～30分為正常。

1.3.2.3 焦慮/抑郁狀態 焦慮/抑郁狀態的評估采用簡版老年抑郁量表（the 15-item Geriatric Depression Scale，GDS-15），以GDS-15評分≥6分提示存在焦慮/抑郁狀態。焦慮狀態的評估采用焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS），以SAS評分＜50分為無焦慮，≥50分為焦慮狀態；抑郁狀態的評估采用抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）， 以 SDS評 分＜50分為無抑郁，≥50分為抑郁狀態。

1.3.2.4 日常生活能力 日常生活能力的評估采用基本生活活動能力（basic activities of daily living，BADL）量表，以BADL量表評分91～100分為良好，61～90分為輕度障礙，41～60分為中度障礙，21～40分為重度障礙，0～20 分為完全殘疾。

1.3.2.5 失能情況 失能的評估采用工具性日常生活活動能力（instrumental activities of living，IADL）量表，該量表主要評估內容包括能否上街購物、外出活動、烹調食物、維持家務、洗衣服5項，其中3項及以上需要協助者即為失能。

1.3.2.6 睡眠狀況 睡眠狀況的評估采用阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS），以AIS評分0～3分為良好，4～6分為潛在失眠，7～24分為失眠。

1.3.2.7 跌倒風險 跌倒風險的評估采用Morse跌倒風險評估量表，以該量表評分0～24分為低度跌倒風險，25～44分為中度跌倒風險，≥45 分為重度跌倒風險。

1.3.2.8 平衡功能及步態 平衡功能及步態的評估采用Tinetti平衡功能及步態量表，該量表評分＜15分表示有跌倒風險，15～23分表示平衡功能障礙，≥24分表示平衡功能良好。

1.3.2.9 慢性疼痛情況 慢性疼痛的評估采用視覺模擬法，0分表示無疼痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～10分表示重度疼痛，輕度、中度、重度疼痛均記為慢性疼痛。

1.3.2.10 便秘情況 便秘的評估采用Roma Ⅲ量表，以該量表評分≥2分為便秘。

1.3.2.11 衰弱狀況 衰弱狀況的評估采用Fried量表，該量表包含年內體質量減輕＜3 kg或5%、近1周自覺疲倦＞3 d、肌力下降（男＜23 kg，女＜14 kg）、功能下降（6 m步行實驗用時≥7 s或速度≤0.65 m/s）、軀體活動量下降（每周活動量＜600 MET/min）共5項，滿足0項為無衰弱，滿足1～2項為衰弱前期，滿足3項為衰弱。

1.3.3 生物標志物 于入院后次日6：00～8：00抽取所有患者空腹靜脈血約30 ml，分裝于6個試管并送至云南省第一人民醫院檢驗科完成檢測。采用湘儀L1550自動分析儀檢測白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、中性粒細胞分數（NEUT）、C反應蛋白；儀器離心率為3 500 r/min，離心半徑為15.7 cm，離心時間為5 min。采用雙縮脲法檢測總蛋白；采用溴甲酚綠法檢測白蛋白；采用膽固醇氧化酶法檢測總膽固醇；采用去游離甘油法檢測三酰甘油；采用清除法檢測高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）；采用離子選擇電極法檢測血鈉、血鉀、血氯；采用偶氮胂Ⅲ法檢測血鈣；采用酶法檢測肌酐、糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用脲酶紫外速率法檢測尿素氮；采用尿酸酶比色法檢測尿酸；采用電化學發光法檢測促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、鐵蛋白、維生素B12、葉酸、25（OH）D、雌二醇、睪酮、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹胰島素（FINS）；采用磁珠法或免疫比濁法檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體；采用化學發光法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素10、白介素8、白介素6、白介素1β。

1.4 統計學方法 數據不完整或前后矛盾均視為無效數據，予以排除后采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。老年住院患者發生COPD的影響因素分析采用二元 Logistic回歸分析；營養不良、25（OH）D、白介素1β與老年住院患者發生COPD的相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料和老年綜合評估項目比較 兩組患者身高、體質量、體質指數、文化程度、視力下降發生率、聽力下降發生率、飲食習慣、睡眠時間、當前飲酒率、焦慮/抑郁狀態發生率、日常生活能力、跌倒風險、平衡功能及步態、慢性疼痛發生率、便秘發生率、慢性病種數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、性別、當前吸煙率、營養狀況、認知功能、焦慮狀態發生率、抑郁狀態發生率、失能發生率、睡眠狀況、衰弱程度、多重用藥比例、用藥種數比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料和老年綜合評估項目比較Table 1 Comparison of general information and comprehensive geriatric assessment results between the two groups

2.2 兩組患者生物標志物比較 兩組患者白細胞計數、血紅蛋白、NEUT、總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL、血鈉、血鉀、血氯、血鈣、肌酐、HbA1c、尿素氮、尿酸、TSH、T3、鐵蛋白、維生素B12、葉酸、Hcy、FINS、APTT、TT、TNF-α、白介素10、白介素8比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者血小板計數、C反應蛋白、總蛋白、白蛋白、T4、25（OH）D、雌二醇、睪酮、PT、D-二聚體、白介素6、白介素1β比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者生物標志物比較Table 2 Comparison of biomarkers between the two groups

2.3 老年住院患者發生COPD影響因素的二元Logistic回歸分析 以是否發生COPD為因變量（賦值：否=0，是=1），以表1、表2中差異有統計學意義的指標為自變量（賦值見表3）進行二元 Logistic 回歸分析，結果顯示，當前吸煙、潛在營養不良、營養不良、失眠、C反應蛋白、25（OH）D、白介素1β是老年住院患者發生COPD的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表3 老年住院患者發生COPD影響因素的二元 Logistic回歸分析的自變量賦值情況Table 3 Independent variable assessments of binary Logistic regression analysis of influencing factors of COPD in elderly inpatients

表4 老年住院患者發生COPD影響因素的二元 Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of COPD in elderly inpatients

2.4 老年住院患者發生COPD的相關性分析Spearman 秩相關分析結果顯示，營養不良（rs=0.280，P＜0.001）、白介素1β（rs=0.145，P=0.011）與老年住院患者發生COPD呈正相關，而25（OH）D與老年住院患者發生COPD呈負相關（rs=-0.264，P＜0.001）。

3 討論

2018年發布的由王辰院士牽頭的“中國成人肺部健康研究”結果顯示，我國20歲及以上人群COPD患病率為8.6%，40歲以上人群COPD患病率為13.7%［2］。本研究結果顯示，老年（≥60歲）住院患者COPD發生率為29.2%（89/305），提示老年住院患者COPD患病風險更高。本研究從老年綜合征和生物標志物兩大方面對老年住院患者發生COPD的影響因素進行篩查，并重點分析了營養不良、25（OH）D及白介素1β與老年住院患者發生COPD的關系，最終證實營養不良、25（OH）D、白介素1β與老年住院患者COPD的發生密切相關。

3.1 營養不良與老年住院患者發生COPD的關系SEHGAL等［3］研究結果顯示，發展中國家COPD患者營養不良發生率最高達71.5%；ARSLAN等［4］研究結果顯示，老年COPD患者營養不良發生率為55.6%；胡麗等［5］研究結果顯示，老年COPD患者營養不良發生率為52.4%。本研究結果顯示，老年住院COPD患者中潛在營養不良發生率為39.4%（35/89），營養不良發生率為30.3%（27/89），與上述研究報道營養不良發生率存在較大差距，分析其原因主要與地域、環境、經濟水平、研究對象及所用評估量表等不同有關。

研究表明，營養不良是COPD患者常見肺外表現之一，不僅會隨著COPD加重而加重［6］，而且會增加并發癥及不良健康事件（如住院時間延長、再住院次數增多、病死率升高）發生風險［7-8］。本研究進行的二元Logistic 回歸分析結果顯示，營養不良是老年住院患者發生COPD的獨立影響因素；Spearman 秩相關分析結果顯示，營養不良與老年住院患者發生COPD呈正相關。分析營養不良導致老年住院患者發生COPD的主要原因包括以下兩個方面：（1）降低呼吸肌運動能力及肺泡表面活性物質穩定性，進而影響肺通氣和換氣功能［9］；（2）影響免疫細胞及免疫蛋白的合成與代謝，繼而導致機體免疫功能下降、感染發生風險增加［10］。

營養不良是一項慢性病進展的可控危險因素，進行營養支持可維持和提高COPD患者肌肉力量和運動耐受性［11］。有研究表明，口服營養補充劑可有效減少營養不良患者30 d再入院次數并縮短住院時間［12］；針對營養不良進行干預可使患者住院時間減少2.3 d，住院費用降低20%［13］。因此，應進一步充分認識營養不良在老年COPD患者中的作用并積極進行干預，但有一個值得注意的問題，即如何有效篩查老年COPD患者的營養不良？目前，臨床多采用量表或問卷篩查營養不良，但各量表或問卷的評估方式、結果均存在一定差異，尚缺乏統一標準。此外，通過量表或問卷評估營養狀況缺乏客觀性，且易受評估人員及患者主觀因素影響而出現與病情嚴重程度不一致的評估結果。本研究采用臨床常用的MNA-SF對老年住院患者營養狀況進行評估，后期還需進一步探索、完善營養不良篩查方式。

3.2 25（OH）D與老年住院患者發生COPD的關系 既往研究結果顯示，COPD患者25（OH）D低于非COPD患者，尤其是在重度COPD或COPD急性加重期患者中［14-17］。本研究進行的二元 Logistic 回歸分析結果顯示，25（OH）D是老年住院患者發生COPD的獨立影響因素；Spearman 秩相關分析結果顯示，25（OH）D與老年住院患者發生COPD呈負相關。

維生素D具有抗炎、調節免疫、預防感染及促進呼吸肌恢復等作用［18-19］，研究表明，補充維生素D可減少COPD患者急性加重次數、延緩COPD惡化進程、改善重度COPD患者肺功能［20-21］。25（OH）D是維生素D的主要循環代謝物，常用于反映機體維生素D含量。研究表明，25（OH）D降低不僅會增加COPD發生風險［22］，還與肺功能下降及COPD嚴重程度相關［3，15］。一項體外實驗結果顯示，維生素D受體基因敲除小鼠肺部炎癥發生率升高、肺功能下降速度加快［20］。一項流行病學調查結果顯示，低濃度的25（OH）D不僅與肺功能損傷相關，而且會增加COPD發生風險［23］。JOLLIFFE等［24］研究發現，補充維生素D可有效降低25（OH）D＜25 nmol/L患者中、重度COPD急性加重發生率，但對于25（OH）D＞25 nmol/L的患者，補充維生素D并沒有有效降低其中、重度COPD急性加重發生率。

需要指出的是，雖然25（OH）D與老年住院患者COPD的發生密切相關，但維生素D缺乏究竟是導致COPD發生、發展及急性加重的原因，還是只是COPD的一個結果？同時，若需補充維生素D，是根據患者25（OH）D及COPD嚴重程度進行針對性干預，還是僅作為COPD的治療或預防措施（非針對性干預）？此外，與普通人群相比，老年人群補充維生素D時是否需要更長的時間或更大的劑量才能產生有益影響？這些都是懸而未決的問題，在今后的研究中需進一步探索。

3.3 白介素1β與老年住院患者發生COPD的關系白介素1β是一種具有誘導作用的炎性因子，可通過白介素1受體1激活復雜的信號級聯反應，進而激活轉錄因子并產生核因子κB和其他炎性因子［25］。研究表明，COPD穩定期和急性加重期患者白介素1β表達水平均高于正常對照組，且白介素1β對氣道炎癥和肺氣腫的發生、發展具有明顯促進作用［26-27］。本研究進行的二元 Logistic 回歸分析結果顯示，白介素1β是老年住院患者發生COPD的獨立影響因素；Spearman 秩相關分析結果顯示，白介素1β與老年住院患者COPD的發生呈正相關。白介素1β是COPD患者中性粒細胞性氣道炎癥的關鍵驅動因素，分析其導致老年住院患者發生COPD的主要原因分為以下3個方面：（1）白介素1β通過誘導白介素8和白介素6的表達而促進中性粒細胞招募與激活［28］；（2）在吸煙誘導的肺部炎癥模型中，白介素1β可增加肺組織中T淋巴細胞和樹突狀細胞數量，而這兩種細胞可促進白介素6和白介素17的釋放，繼而促進中性粒細胞向氣道聚集［5，29］；（3）白介素1β對氣道重塑也有一定促進作用［30］。

既往研究也證實，白介素1β表達增加可導致穩定期COPD加重，其主要作用機制包括以下兩個方面：（1）白介素1β刺激T淋巴細胞分泌白介素2和干擾素γ的同時作用于氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞，進而導致白介素6、白介素8表達上調并通過促炎作用加重肺部損傷［31］；（2）白介素1β與干擾素γ會在體內形成正反饋循環并進一步增強其體內激活水平，進而放大炎癥、加重肺功能損傷［4，6］。ZOU等［27］研究結果顯示，COPD急性加重期患者血清白介素1β表達水平明顯高于COPD穩定期患者和正常對照組，提示血清白介素1β表達水平升高可作為反映持續中性粒細胞性氣道炎癥和COPD持續惡化的生物標志物。此外，由于白介素1β在COPD的發生、發展中具有重要作用，因此研究阻斷白介素1β分泌的單克隆抗體可能有助于提高COPD的臨床干預效果；同時，近年來針對COPD炎性因子或受體的生物制劑持續增加，但針對白介素1β的生物制劑依然缺乏。

綜上所述，多病共存、多重用藥及患有老年綜合征是老年人這一特殊群體的常見特征，對于老年COPD患者，臨床醫生不僅應重視其肺部表現，還應重視其整體功能和肺外表現。營養不良、25（OH）D、白介素1β是老年住院患者發生COPD的獨立影響因素，其中營養不良、白介素1β與老年住院患者COPD的發生呈正相關，而25（OH）D與老年住院患者COPD的發生呈負相關。因此，營養支持、補充維生素D及阻斷白介素1β表達有望成為臨床干預老年人發生COPD的潛在途徑。

作者貢獻：戴靖榕進行文章的構思與研究的設計，結果的分析與解釋，負責撰寫論文；戴靖榕、李燕對文章整體負責，監督管理；李婕、何旭、李楊進行數據收集；李婕進行統計學處理、論文修訂；何旭、李楊進行數據整理及錄入；李燕進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。