圍產期心肌病長期預后相關因素研究進展

尹言綜述，尹春琳審校

圍產期心肌?。≒PCM）是一種繼發于分娩或分娩前期的特發性心肌病，Gouley 等于1937 年在7 例產婦中首次報道[1]。2019 年歐洲心臟病學會（ESC）將PPCM 定義為發病于妊娠末期至產后數月內的射血分數降低的心力衰竭[HFrEF,左心室射血分數（LVEF）＜45%]，且既往無心臟病史[2]。據北京市1995～2017年妊娠合并心臟病孕產婦死亡分析，PPCM 導致的死亡約占妊娠合并心血管疾病患者總體死亡例數的10.9%[3]，為妊娠婦女死亡的重要原因。

PPCM 患者長期生存質量存在較大差異，受多種影響因素相互作用，部分患者在院時存在心律失常、不可逆性心力衰竭乃至心原性猝死的風險，因此根據風險因素進行預后評估從而實現個體化診療尤為關鍵。本文圍繞近年多項預后相關因素的研究進展進行簡要綜述。

1 人口學特征

1.1 種族

ESC 一項來自49 個國家的注冊研究表明，PPCM 在發病6 個月后，46%的患者LVEF 可恢復至50%以上，然而依然有23%患者存在持續的嚴重左心功能不全（LVEF ≤35%）。所有患者中亞洲人群恢復率最高（62%）[4]。妊娠相關心肌病調查（IPAC）隊列顯示，非裔血統與心臟康復程度降低有關（P=0.001），且死亡或接受心臟移植概率更高（P=0.030），目前其原因尚不清楚，可能與種族間基因差異有關[5]。

1.2 年齡

Kolte 等[6]研究顯示，PPCM 的發病率隨年齡增長而增加。Blauwet 等[7]對南非176 例患者進行的一項前瞻性隊列研究顯示，PPCM 患者死亡的平均年齡為（27.8±8.6）歲，而發病6 個月后存活并且長期隨訪的患者平均年齡為（31.0±6.6）歲。該研究顯示，發病時年齡較小對發病6 個月后的LVEF 恢復不利（P=0.035），而發病時年齡較大LVEF 恢復相對更好（OR=1.07，95%CI: 1.00～1.15，P=0.040）。導致該現象的原因尚不清楚，可能由于年輕患者的免疫反應較年長患者更強烈，從而導致更廣泛的心肌損傷，降低了心功能恢復的幾率；也可能由于心肌病相關致病基因或罕見變異導致了PPCM 的發病提前，進一步阻礙了患者的恢復。

2 合并疾病

2.1 高血壓及先兆子癇

一項分子生物學研究顯示，子癇前期與PPCM的病理生理學基礎存在重疊：妊娠晚期以及子癇前期時胎盤均異常分泌可溶性血管內皮生長因子抑制劑導致循環中血管內皮生長因子穩態失衡、血管內皮細胞功能障礙，進而血壓升高、尿蛋白增多，心肌收縮力明顯下降[8]。ESC 一項PPCM 注冊研究顯示，約20%～25%的PPCM 患者在妊娠期間合并先兆子癇，該比例在亞洲患者中更高（46%）[9]。有悖于既往認知的是，PPCM 患者的基線收縮壓與死亡和再次住院的風險呈負相關：收縮壓每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心功能恢復的可能性則會隨之增加（OR=1.15，95% CI: 1.03～1.28），但發生不良新生兒結局的可能性更大（OR=1.17，95% CI: 1.05～1.30）。其原因可能為患者因高血壓使其得到更積極的抗心力衰竭治療，但高血壓導致的胎盤微血栓形成、底蛻膜破裂如果不能很好解決，則會持續地危害胎兒健康。24 小時動態血壓監測有助于識別妊娠期高血壓及預測子癇前期風險[10]。

2.2 其他合并疾病

一項研究將來自243 家醫院的535 例PPCM 患者與4 003 379 例未患PPCM 的患者進行比較，結果顯示哮喘（8.0% vs.2.2%，P＜0.0001）、糖尿?。?.8% vs.0.8%，P＜0.0001）、貧血（34.0% vs.6.4%，P＜0.0001）以及自身免疫?。?.1% vs.0.2%，P=0.001）與PPCM 具有相關性；其中哮喘（OR=2.5，95%CI:1.03～6.0，P=0.04）與PPCM 獨立相關[11]。但目前關于上述疾病對于PPCM 預后的作用尚缺乏高質量研究。此外，部分PPCM 患者合并了肺部感染、產后出血、子宮動脈栓塞、肝腎功能損傷、抑郁癥等疾病，因缺乏基礎及臨床研究結果，上述疾病對PPCM 患者預后的影響尚需進一步驗證。

3 生物標志物

3.1 傳統生物標志物

既往研究證實，白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α和C 反應蛋白水平與PPCM 患者長期預后有關[12]。Blauwet 等[7]研究顯示，總膽固醇水平較低（OR=0.50，95%CI:0.34～0.73，P=0.0004）為不良預后的獨立預測因子。國內一組納入106 例PPCM 患者的前瞻性研究顯示，肌鈣蛋白T ≥0.04 ng/ml 對6 個月隨訪時的不良預后具有預測價值（靈敏度55%，特異度91%）[13]。Hoevelmann 等[14]研究顯示N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞900 pg/ml 是心功能未恢復[左心室舒張末期內徑（LVEDD）＞55 mm 和（或）LVEF＜50%]的獨立預測因子。

3.2 新型生物標志物

M2 受體屬于G 蛋白家族耦聯受體，是心肌細胞中主要的毒蕈堿型乙酰膽堿受體，其在心肌細胞中產生負性變時反應，可通過阻礙靶受體與配體的結合影響心功能在PPCM 的病理生理過程中發揮作用。國內一項觀察性研究納入20 年內就診的76 例PPCM 患者，根據血清中M2 受體抗體（anti-M2-R）水平分為anti-M2-R 陰性組和陽性組，兩組同時與正常妊娠組及非妊娠組比較[15]。結果顯示，PPCM患者中anti-M2-R 的檢出率及滴度均高于兩對照組（P＜0.05），且PPCM 患者血清中anti-M2-R 的滴度隨著標準治療的起效顯著降低（P＜0.05）。Anti-M2-R 陰性組患者隨訪時LVEF 更高[（62.4±6.7）%vs.（57.5±7.4）%，P＜0.05]，心力衰竭再住院率顯著降低。因此，研究者推測，anti-M2-R 可作為評估PPCM 預后的量化指標，早期檢測anti-M2-R可能對PPCM 患者長期預后有預測價值（OR=4.7，95%CI: 1.8～12.2，P=0.002）。

纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）是組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的主要抑制劑，在功能上用于抑制組織和血漿纖維蛋白溶解。針對幾項小型研究的薈萃分析表明，PAI-1 水平升高與主要不良心血管事件有關[16]。Ricke-Hoch 等[17]研究顯示microRNA-146a（一種催乳素裂解片段16-kDa 的下游效應因子，間接參與了PPCM 的發生）血漿水平與基線PAI-1 水平呈正相關,血中PAI-1 水平可作為診斷和預測高危PPCM 患者的生物標記物。研究者觀察到再妊娠PPCM 患者血漿PAI-1 水平在心力衰竭發作前已經升高，因此 PAI-1水平或能用于預測再妊娠PPCM 患者的心力衰竭復發風險。

4 心電圖特征

十二導聯心電圖具有簡單易行的特點，同時具有較高的輔助診斷價值。ESC 一項PPCM 注冊研究顯示，超過95%的PPCM 患者存在心電圖異常表現，其中竇性心動過速（心率大于100 次/min）較為常見（51%），且與不良預后顯著相關（OR=1.85，95%CI: 1.20～2.85，P=0.006）[18]。此外，南非一項前瞻性隊列研究通過分析66 例PPCM 患者入院基線心電圖以及6 個月和12 個月隨訪時的心電圖，觀察到18.18%的患者心電圖顯示左心房增大（P 波寬裂），25%的患者符合Sokolow-Lyon 左心室肥大標準，17.07%的患者出現病理性Q 波，70.77%的患者出現T 波倒置[19]。該研究還顯示，基線Q-T 間期延長（OR=6.34，95%CI: 1.06～7.80，P=0.043）和竇性心動過速（OR=6.56，95%CI: 1.24～34.47，P=0.026）分別是PPCM 6 個月和12 個月預后不良的獨立危險因素。

上述研究闡述了12 導聯心電圖中部分指標在PPCM 中的預后價值，但仍存在部分不足：如研究者未展示可能導致Q-T 間期延長的原因例如低鉀、低鎂等電解質水平；其次，如對入選PPCM 患者采取心電監護或24 小時動態心電圖可能會得到更準確的結果。

5 影像學檢查

5.1 傳統超聲心動圖指標

超聲心動圖作為估測心臟功能的首選無創檢查，可全面探查PPCM 患者心臟大血管的形態結構、空間位置關系及活動情況。在已研究的各預后因素中，確診時LVEF 是預測PPCM 患者不良事件或心功能康復的最可靠因素[20]。Shani 等[21]研究將36例PPCM 患者（平均年齡33.5 歲）與同一年中分娩的10 370 例健康產婦進行對照，結果表明：及時診斷、確診時心功能受損程度和心功能恢復時間是影響預后的重要因素，其中確診時LVEF 是預后改善的獨立預測因素（P=0.04），LVEF＜25%與不良結局相關。Blauwet 等[7]研究顯示左心室收縮末期內徑（OR=1.09，95%CI: 1.04～1.15，P=0.001）和LVEDD（OR=1.08，95%CI: 1.01～1.15，P=0.020）增加均為不良預后的獨立預測因子。盡管傳統超聲心動圖測量的LVEF 是目前最常用的心肌收縮功能評價指標，但也存在局限性，譬如易受心臟前后負荷狀態及聲窗限制的影響，同時對輕度心肌收縮功能改變不敏感。

作為超聲心動圖可探查的主要并發癥，左心室附壁血栓（LVT）具有引起體循環栓塞，特別是腦卒中的風險[22]。Luthra 等[23]通過美國住院患者樣本數據庫分析43 986 例PPCM 患者，其中合并LVT 患者452 例，黑色人種占比較高（P＜0.01）。合并LVT組的慢性心力衰竭，心律失常和腦卒中等不良結局發生率較非LVT 組更高（P＜0.05）。合并LVT 組的平均住院時間（9 d vs.5 d，P＜0.001），在院期間死亡率（3.32% vs.1.41%，P=0.001）更高，校正混雜因素后顯示合并LVT 組腦卒中發生率更高（OR=5.51，95%CI: 2.20～13.81，P=0.002）?？傮w而言，合 并LVT 的PPCM 患者在腦卒中和死亡率等方面預后更差，在排除禁忌證后應給予PPCM 患者進行個體化的充分抗凝。

5.2 新影像學技術指標

超聲斑點追蹤技術（STI）采用非多普勒算法，通過聲學“斑點”位移跟蹤心肌節段，不受心臟整體運動和角度的影響。該技術允許檢測存活心肌中的復雜組織形變，而非測量在瘢痕組織節段也會發生的簡單位移。因此，與傳統測量相比，斑點追蹤測得的心肌應變與心肌功能有更好的相關性。與LVEF相比，斑點追蹤幾乎不受前后負荷或心肌順應性變化的影響。Sugahara 等[24]研究采用斑點追蹤整體縱向應變（GLS）和整體圓周應變（GCS）技術分析了89例PPCM 患者及21 例對照受試者。ROC 曲線顯示GLS 和GCS 與主要結局（死亡、心臟移植、左心室輔助裝置植入或1 年時LVEF ＜ 50%）顯著相關，其中臨界值為10.6%的GLS 的靈敏度為75%，特異度為95%（AUC=0.91），臨界值為10.1%的GCS 靈敏度為78%，特異度為84%（AUC=0.86），曲線下面積均顯著大于臨界值為30%的LVEF（P=0.048）；調整LVEF 后，GLS 和GCS 仍然與臨床結果顯著相關（OR=2.07，P＜0.001；OR=1.37，P=0.005）。單變量分析顯示，GLS 與GCS 與預后更差的臨床結局顯著相關（P＜0.001）。上述結果均顯示GLS 和GCS 有助于PPCM 患者實現更精準的預后風險分層。

常規評估心肌活性的磁共振技術有釓延遲強化（LGE）、心臟電影及灌注等，LGE 是磁共振診斷心肌壞死的“金標準”。隨著心臟磁共振成像（CMR）迅速發展，出現了T1-mapping、T2-mapping 等新技術。與傳統技術相比，該技術可直接測量心肌組織T1、T2 值，計算心肌細胞外間質容積分數（ECV），定量評估心肌纖維化及心肌水腫的程度和范圍。此前已有各國多組病例報告與小型隊列研究觀察到LGE 陽性與PPCM 患者預后不良存在相關性。2019 年四川大學Liang 等[25]首先將多模態CMR 用于PPCM 評估，結果顯示PPCM 患者的T1 值和ECV 顯著升高[分別為（1345±79）ms vs.（1212±32）ms，P＜0.001；（33.9±5.2）% vs.（27.1±3.1）%，P＜0.001]，心肌T2 值升高[（42.3±3.7）ms vs.（36.8±2.3）ms，P＜0.001]；隨訪時LVEF 恢復組的ECV[（30.7±2.1）% vs.（36.8±5.6）%，P=0.005] 和T2 值[（40.6±3.0）vs（43.9±3.7）ms，P=0.040]明顯低于未恢復組，ECV（OR=0.58，95%CI:0.351～0.955，P=0.032）與PPCM 患者的左心室功能恢復獨立相關。但LGE 差異無統計學意義。張海華等[26]回顧性分析了13 例PPCM 住院患者資料并進行≥6 個月的隨訪，其中住院期間LGE 陽性組恢復至LVEF ≥50%的比例為0%，陰性組心功能恢復比例為71.4%，差異有統計學意義（P=0.021）。但上述研究樣本量較小、檢查時間不一且隨訪時間不均，臨床證據等級有限。

6 基因多態性

6.1 TTN 基因截斷變異相關研究

早在1963 年已有研究證實PPCM 存在家族遺傳性[27]。Kamiya 等[28]表明PPCM 與超過70 個基因相關，包括TTN、FLNC、DSP、BAG3等。IPAC 一項納入83 例患者的前瞻隊列研究發現含有TTN截斷變異的患者在1 年隨訪時LVEF 顯著低于無截斷變異者（P=0.005）[29]。與該研究不同，一項納入469 例患者的基因測序分析結果顯示雖然TTN截斷變異組住院期間LVEF 更低，但1 年隨訪時兩組的LVEF、不良結局與恢復率差異均無統計學意義[30]。

6.2 單核苷酸多態性（SNP）相關研究

SNP 是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA 序列多態性，為人類最常見的一種可遺傳變異，占所有已知多態性的90% 以 上。Sheppard 等[31]納 入97 例PPCM 患者，其 中TT/CT/CC 的GNB3基因型百分比為23%/41%/36%，分析鳥苷酸結合蛋白β3 亞基基因的SNP-C825T與LVEF 之間的關系，結果顯示GNB3-C825T的TT 表型分布存在明顯種族差異（非裔占多數），該單核苷酸多態性與產后6 個月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.53+0.08，P=0.002）及12 個月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.56+0.07，P＜0.001）持續心功能障礙顯著相關。

7 PPCM 再妊娠風險

臨床醫師通常建議PPCM 患者盡量避免再次懷孕，因為再次懷孕很有可能導致PPCM 復發。法國Yaméogo 等[19]一項前瞻性研究納入29 例患PPCM后再次懷孕入院的患者，平均年齡（26.7±4.6）歲，平均妊娠次數（2.3±0.5）次，其中14 例患者院內死亡（48.3%）。根據入院時LVEF 的ROC 曲線預測產婦死亡率（AUC=0.95，95%CI：0.87～1.00，P＜0.001），臨界值＜40%（靈敏度93%，特異度87%），同樣可根據基線LVEF 預測胎兒結局（臨界值＜50%，靈敏度79%，特異度67%，P=0.003）。該研究表明，PPCM 患者再次妊娠期間的母嬰預后均不理想，且流產率高達20.7%。在臨床實際工作時，應對堅持懷孕且恢復良好的患者進行嚴密的妊娠期心功能監測以防心功能惡化。

8 藥物治療相關預后試驗進展

PEACE 研究納入100 例患者，分析硒補充劑—亞硒酸鈉對缺硒PPCM 患者分娩后6 個月臨床結局的療效和安全性，結果顯示補充硒沒有降低主要結局的風險，但可顯著減輕心力衰竭癥狀（HR=0.53，95% CI：0.30～0.93，P=0.006），并有降低全因死亡率的趨勢（HR=0.37，95% CI：0.10～1.37，P=0.137）[32]。一項納入593 例患者的最新薈萃分析顯示溴隱亭與更高的生存率（91.6% vs.83.9%，RR=1.11，P=0.020）和LVEF恢復相關（53.3% vs.41.8%，P＜0.001），且不同劑量和使用時長（1 周總劑量17.5 mg vs.8 周總劑量175 mg）的療效未產生顯著差異[33]。此外，PARADIGM-HF 試驗納入包括14 例PPCM患者在內的8 399 例HFrEF 患者，通過比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利的臨床獲益，進一步驗證了沙庫巴曲纈沙坦在PPCM 患者標準抗心力衰竭治療中的療效和安全性[34]。

9 小結與展望

PPCM 患者的個體預后與臨床特征、是否攜帶家族基因及治療方案緊密相關。隨著PPCM 預后預測研究的逐漸展開以及對危險因素的深入分析，許多結論對指導PPCM 的臨床診療提供了循證醫學依據，并逐漸改寫有關PPCM 管理的臨床指南?？紤]到不同患者間的個體差異，排除患者的合并危險因素、篩查易感基因型——從而給予患者精準的個體化治療以達到臨床較好預后，可能是今后的研究熱點。本文通過分析基礎研究、臨床試驗、治療手段對預后的研究進展，系統性概述了近年PPCM 長期預后相關研究的最新進展，希望為臨床醫師的早期診療評估方案提供更多選擇。

PPCM 在我國仍屬于少見、罕見病，且屬于非交集學科交叉類疾病，故受臨床醫師重視程度較低，治療方案存在爭議，且臨床診療仍存在諸多問題——如何為患者定制出院后的康復管理和用藥策略？如何依據現有手段對患者進行危險分層以及藥物干預？患者是否能從抗心力衰竭以外的“靶向治療”中獲益？在國家倡導多胎生育的大環境下，PPCM 患者再懷孕計劃的安全性評估與管理策略如何？很多細節有待研究，亟需更多臨床試驗及研究逐一解惑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突