宮頸癌治療的現狀及問題：從臨床指南到真實世界研究

張軍

本文要點：

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的生殖系統惡性腫瘤之一，臨床醫生應該重視對宮頸癌的規范化診斷和治療。目前國內外指南對宮頸癌診斷和治療的更新對臨床有很好的指導作用。而在臨床工作實踐中，臨床診斷仍不夠精準，微創治療亦存在諸多爭議，此外還有諸多待改進的問題，需要廣大醫生重視。本文梳理了近年來發布的臨床指南中關于宮頸癌的分期與手術治療的進展及真實世界研究的一些問題。

宮頸癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，根據2018年全球癌癥統計數據顯示其發病率在所有癌癥中居第14位，在女性癌癥中居第4位［1-2］。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2018年發布的數據，每年全世界有超過32萬人因宮頸癌死亡，女性人群宮頸癌發病率為13.1%、死亡率為6.9%，均居第4位；在發展中國家，宮頸癌發病率居女性腫瘤第2位［2］。宮頸癌死亡病例中85%在發展中國家［3-4］。宮頸癌的防治工作非常重要，主要包括預防與治療。在宮頸癌預防方面，隨著人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的推廣應用、宮頸癌篩查、宮頸上皮內瘤變的診斷和治療等措施的開展，宮頸癌在全球很多地區尤其發達國家發病率已經開始下降，在美國，宮頸癌已經不再是發病率前十的惡性腫瘤［2］。2020年根據WHO癌癥研究機構（IARC）發布的數據，中國宮頸癌新發病例達11萬，死亡病例為6萬，居人群惡性腫瘤第10位，而宮頸癌的發病率和死亡率居女性腫瘤的第6位和第7位。關于宮頸浸潤癌的治療，涉及宮頸癌的分期診斷、手術及放化療等方案選擇和治療過程中的諸多問題及關鍵點，一直是婦科腫瘤臨床工作中的重點、難點。隨著新的治療方法、治療效果及并發癥等數據的積累，國內外指南不斷更新，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cencer Network，NCCN）、歐洲腫瘤醫學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）建議以及國內的指南和專家共識為臨床工作提供了很好的指導。但真實世界的臨床及研究中所涉及和涵蓋的宮頸癌治療中諸多的異質性和不確定因素等問題非常普遍，臨床的困惑和治療的探索也會持續存在，本文梳理了近年來被臨床醫生廣泛參考的臨床指南中關于宮頸癌的分期與手術治療的進展以及真實世界研究的一些問題，以期指導臨床實踐。

1 宮頸癌診斷

宮頸癌的診斷包括分期和組織學分類。分期診斷直接決定治療方案，在宮頸癌的臨床診治中至關重要。NCCN、ESMO、FIGO和中國抗癌協會發布的宮頸癌的指南中關于宮頸癌的分期診斷標準一直是臨床實踐的主要參考。2021年NCCN和中國抗癌協會針對宮頸癌的分期診斷進行了更新，ESMO和NCCN及中國抗癌協會指南均采用的是FIGO 2018年版分期標準。

1.1 國內外指南關于宮頸癌的分期 對初次診斷的宮頸癌患者進行準確分期是選擇治療方案的主要依據。FIGO 2009年版宮頸癌分期主要依靠臨床檢查結果，由2名高年資醫生對患者進行體格檢查，根據宮頸陰道、宮旁（包括主骶韌帶及膀胱直腸的侵犯）及遠處轉移的情況進行分期，分期中不納入淋巴結的轉移情況，且術后不再根據病理結果進行分期的修正。多年的臨床實踐結果表明FIGO 2009年版宮頸癌分期帶有很大的主觀性，其準確性不能滿足臨床需求及對預后的判斷。2018年FIGO對宮頸癌的分期進行了較大的修改［5］，并于2019年對其中Ⅰ期和Ⅱ期中病灶浸潤深度或腫瘤大小“=”臨界值時的分期進行了更正，由采用較高分期更正為較低分期，比如ⅠA期中原浸潤深度為3 mm，2018年將其劃歸為ⅠA2期，而2019年將其劃歸為ⅠA1期，兩者有著完全不同的治療方案推薦，一個“=”的位置變化決定著宮頸癌患者的精準分期、治療方案的選擇及預后［6-7］。2018年發布（2019年修訂）的FIGO宮頸癌分期將影像學和病理學結果引入到分期系統中，術后根據病理結果可進行分期修正，對患者的診斷更加精準，能更好地指導此類患者的治療、預后及隨訪。

1.2 宮頸癌初治前的分期診斷 分期的判斷是宮頸癌初次治療前確定治療方案的依據。對于Ⅰ～ⅡA期宮頸癌需要通過術前評估分期來選擇是否手術及手術范圍。FIGO的分期標準中涉及了婦科檢查所見及影像學、病理學結果，病理學結果需要術后確認。術前評估目前推薦依據體格檢查和影像學進行綜合判斷。需要對ⅠA期活檢或錐切獲得的宮頸組織標本進行腫瘤浸潤深度的測量，需要對ⅠB～ⅡA期的患者腫瘤大小進行測量以進一步分期。國內外指南推薦手術治療是ⅠB1、ⅠB2期和ⅡA1期患者的首選治療方案，而對于ⅠB3期和ⅡA2期患者，首選治療方式為同步放化療，換言之，腫瘤直徑是否＞4 cm將決定治療方案的選擇。在真實臨床實踐中，體格檢查時主要依靠肉眼和手法的估測，顯然不能實現準確測量，根據中國宮頸癌臨床診療大數據庫的資料，將患者按照腫瘤大小分為≤4 cm和＞4 cm兩組，婦科檢查腫瘤≤4 cm但病理測量＞4 cm者占21.7%，婦科檢查腫瘤＞4 cm而病理測量≤4 cm者占17.2%，婦科檢查結果和術后病理符合率不足2/3［8］。諸多臨床研究表明MRI的評估結果是現有手段中較為準確的，如能采用三維MRI評估腫瘤大小，則可進一步提高分期的準確性［8］。

對于宮頸癌的分期診斷，除了局部腫瘤的大小，宮旁是否受到侵犯、淋巴結及遠處的轉移也是分期的重要依據。是否存在宮旁浸潤將決定患者的首選治療方式為手術或同步放化療。對于ⅡB期及以上患者，對轉移病灶的評估是制定同步放化療方案的依據。術前評估中影像學的檢查包括超聲、CT、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）和磁共振檢查，除檢查手段本身對宮頸病變的立體測量不夠準確外，臨床實踐中發現影像學檢查報告中并未完整報告腫瘤大小、浸潤范圍、淋巴結有無腫大等判斷分期的關鍵信息的現象非常普遍，而不同級別和地區的醫院診斷準確性也存在很大差距，無論是常規CT、MRI檢查，還是聯合彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），均未解決常規檢查診斷淋巴結靈敏度低的問題。PET-CT診斷早期淋巴結轉移的靈敏度為32%～58%，但也有研究表明PET-CT評估淋巴結轉移的總靈敏度可以達到86%［8-10］。

總之，隨著對宮頸癌診斷和治療規范化要求的不斷提升，臨床醫生應結合多種影像學方法進行宮頸癌治療前分期的評估，以獲得更準確、全面的信息。有研究提出影像組學的概念，以期提高宮頸癌患者治療前分期診斷的準確性［11］。磁共振組學和CT組學計算機預測宮頸癌轉移的模型研究已經顯示有提高術前診斷準確性的可能，也有研究表明T2加權成像（T2WI）聯合T1加權成像（T1WI）+序列影像組學模型對早期宮頸癌淋巴結轉移有較好的預測能力［11-12］，相信醫學影像和人工智能（AI）技術的結合將提高宮頸癌的診斷準確性。

1.3 宮頸癌的組織學診斷 術后所有患者需病理學的組織分型診斷，中國及NCCN、ESMO等指南均推薦組織類型按照WHO-2014年女性生殖器官腫瘤分類標準，組織學分級不納入宮頸癌的分期診斷系統中［13］。

總之，應用FIGO的新分期標準對宮頸癌患者進行評估，多種手段的應用使診斷更加精確，在臨床工作中考慮到各種應用于術前診斷方法的局限性和可能產生的偏倚并予以糾正，是選擇正確治療方案的基礎，術后結合組織學分類制定后續的管理和治療方案。

2 宮頸癌的治療

宮頸癌的治療主要包括手術治療和放療，化療可與手術、放療配合或作為晚期及復發性宮頸癌的治療方式。目前靶向治療、免疫治療等也用于復發或轉移宮頸癌的治療。中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會發布的《宮頸癌診斷與治療指南（2021年版）》［13］推薦手術治療適合ⅠA期、ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期患者，對于ⅠB3期及ⅡA2期患者，首選同步放化療，在放療資源缺乏的地區可選擇手術治療。對于尚未絕經的患者（特別是年齡＜40歲者），放療容易引起盆腔纖維化和陰道萎縮狹窄，故早于ⅡB期、無手術禁忌證者可選擇手術治療。手術入路推薦開腹手術或經陰道手術，對于ⅠA1期無脈管侵犯的患者可選腔鏡微創手術。目前以鉑類藥物為基礎的單藥或聯合化療廣泛適用于宮頸癌治療，化療中可聯合貝伐珠單抗治療。靶向治療或免疫治療可作為二線治療的選擇。

2.1 關于宮頸癌手術及治療方案的建議 總結國內外指南關于宮頸癌的手術治療方式均包括：保留生育功能手術、不保留生育功能手術、盆腔廓清術和腹主動脈±盆腔淋巴結切除分期手術。

保留生育功能手術包括子宮頸錐切術和經腹或經陰道根治性子宮頸切除術。2021年版NCCN指南［14］推薦ⅠA1期無淋巴脈管侵犯（LVSI）及ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期行錐切術時，推薦整塊切除病灶、陰性切緣至少3 mm距離，ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期的首選根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結切除，次選錐切+盆腔淋巴結切除。不推薦小細胞神經內分泌癌、胃型腺癌保留生育功能。

不保留生育功能手術采用Querleu-Morrow（QM）分型。根治性子宮切除手術方式推薦開放性手術。對于治療后復發，尤其是盆腔中心性復發可選擇盆腔廓清術，包括前盆腔廓清術、后盆腔廓清術和全盆腔廓清術。關于盆腔淋巴結的處理，可選擇盆腔淋巴結或前哨淋巴結切除。對于ⅠA2～ⅠB2期及部分ⅠB3～ⅡA1期的患者，NCCN及ESMO均推薦根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術（或前哨淋巴結切除），必要時切除腹主動脈旁淋巴結，根治性子宮切除術的標準術式是開腹入路［13-15］。ⅡB期及以上的晚期病例通常建議采用放、化療。在部分國家和地區，有一部分ⅡB期的病例可能會選擇根治性子宮切除術或新輔助化療后再手術。

對于局部晚期或不能耐受手術者，放療是最佳治療方法，根治性子宮切除術后存在高危因素可以選擇放療作為輔助治療。2020年ESMO大會上公布了一項國際、多中心、回顧性隊列研究（ENGOTCx3/CEEGOGCX2），該研究比較了早期宮頸癌中根治性子宮切除術和放化療的療效，不論腫瘤大小、類型或其他危險因素如何，根治性子宮切除術并不能改善淋巴結陽性宮頸癌患者的腫瘤結局。建議如果術中發現淋巴結受累，應考慮放棄進一步的根治性手術，并建議患者進行放、化療［16］。這也提示臨床醫生，應更加重視宮頸癌治療前的分期和評估。

2.2 關于宮頸癌根治手術入路的爭議 對于ⅠA2～ⅡA1期的早期宮頸癌，根治性子宮切除術（QM分型B～D型）已有100多年的歷史，自20世紀90年代初有醫生開始報道腹腔鏡下的宮頸癌手術，隨著腔鏡設備和技術的進展，腹腔鏡宮頸癌手術在世界各地廣泛開展，在2015—2018年發布的NCCN指南中，推薦宮頸癌的廣泛子宮切除可以經腹腔鏡或開腹實施［17］。2018年，一項涉及全球33個中心的前瞻性隨機對照研究（LACC研究）顯示，微創組與開腹組3年總生存率（OS）分別為93.8%與99.0%，宮頸癌死亡率分別為4.4%與0.6%，3年無局部區域復發生存率分別為94.3%與98.3%，顯示腹腔鏡組比開腹組有更高的死亡率和復發率［18］。后續的一些臨床研究同樣提示了腹腔鏡組有更高的死亡和復發風險［19］，因此NCCN系列指南建議應告知患者宮頸癌臨床研究的結果，在患者知情同意的情況下選擇手術入路，2020—2021年NCCN發布的相關指南中明確推薦開腹入路是根治性子宮切除術的標準術式［17］。

宮頸癌微創手術與不良結局的關系引起了世界各地醫生學者的重視，中國學者基于中國宮頸癌臨床診療大數據庫的真實世界研究資料，對診斷日期在 2009-01-01至 2016-12-31的 Ⅰ A1（LVSI+）～ⅡA1期宮頸癌腹腔鏡和開腹手術患者結局進行對比分析，在真實世界研究條件下，經過多層次的分析，微創手術組患者的5年生存率和無瘤生存率均低于開腹手術組，微創手術是復發或死亡的獨立危險因素［20］。雖然前期的研究結果不盡一致，且目前尚沒有大規模的中國微創手術后宮頸癌預后的數據，但在臨床中偶有發現不同于以往特點的術后轉移復發病例，結合NCCN指南的推薦，安全地實施宮頸癌根治微創手術已經得到了廣泛重視。宮頸癌腹腔鏡微創手術與開腹手術操作的不同點主要在于螺旋式舉宮杯的應用可能造成對腫瘤局部的擠壓以及二氧化碳氣腹的潛在影響等，2019年《宮頸癌微創手術的中國專家共識》［21］強調了選擇手術方案需對患者進行充分地告知和知情選擇，并要求加強對婦科腫瘤醫師的培訓及對病例的選擇，尤其提到手術的“無瘤操作”原則。建議改進舉宮方法，推薦“提吊舉宮法”，陰道離斷前閉鎖腫瘤下方的陰道，或經會陰離斷陰道；淋巴結切除后立即放入標本袋；子宮標本取出后用注射用水沖洗盆腔、腹腔等措施。宮頸癌微創手術應用于臨床已有30余年的時間，近年來隨著對手術無瘤原則的重視和手術方法的改進，一直是臨床關注的熱點問題，2019年開始的中國多中心宮頸癌微創與開腹手術的真實世界研究目前正在進行中，期待新的研究結果帶給臨床更多參考。

總之，關于浸潤性宮頸癌的分期演變和治療目前還存在很多爭議和探索，包括分期對預后的判斷、宮頸癌治療方案的選擇、局部晚期宮頸癌手術或同期放化療方案的制定、宮頸癌的手術入路等，臨床工作中需在現有醫療條件下精確分期、兼顧生育要求和特殊病理類型等制定治療方案、重視手術的無瘤原則。臨床研究中重視指南的推薦，隨機對照試驗與真實世界研究結合，將為宮頸癌的治療方案的改進更新提供更多依據。

本文無利益沖突。