未被指南涵蓋的心肌梗死后猝死高風險人群的預測及管理

黃寶濤

心肌梗死是心臟性猝死的主要病因。近年來，急性胸痛救治體系的建立、急診冠狀動脈介入治療技術的普及、二級預防藥物的規范應用使急性心肌梗死患者急診的救治成功率得到極大提高，同時，也為心肌梗死患者的管理帶來新的課題：心肌梗死后心力衰竭及猝死的預防。相比較其他原因所致的死亡，心肌梗死合并心力衰竭的患者如果發生心臟性猝死，很少有非致命性的心血管事件作為征兆，提示醫護人員或者患者即將發生猝死，進而促使醫患采取有效措施進行早期干預［1］；因此需要重視心肌梗死后猝死的危險分層。對于心肌梗死后心臟性猝死的一級預防，既往的研究及指南很大程度上依賴于心肌梗死后至少40 d或者血運重建后至少90 d對左心室射血分數（LVEF）的評估［2］；但是，僅依賴LVEF降低未能充分涵蓋所有具有潛在猝死風險的心肌梗死后患者，且LVEF降低的患者非心源性死亡的風險升高、未必均能從植入心臟除顫器（ICD）中獲益；此外，在心肌梗死后40～90 d再對患者進行猝死風險評估沒有為患者心肌梗死后猝死風險的全程預防提供指導。為此，本文綜述心肌梗死后猝死相關研究，試圖為未被指南涵蓋的心肌梗死后猝死高風險人群的預測及管理提供證據。

1 目前對心肌梗死后猝死高風險人群定義存在的問題有哪些？

心肌梗死后室性心律失常的發生與射血分數降低、間斷發作的心力衰竭以及復發的缺血事件相關［3］。既往研究顯示，心肌梗死后早期死亡風險主要來自心臟破裂等機械并發癥，而晚期猝死風險主要與惡性心律失常相關［4］。因此，現行指南對心肌梗死后心臟性猝死患者的管理意見中指出，對于心肌梗死后至少40 d或血運重建后至少90 d的缺血性心臟病患者，如果LVEF≤35%、藥物優化治療的前提下美國紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅲ級，或者LVEF≤30%、NYHA分級Ⅰ級，預期壽命超過1年，推薦ICD植入；對于LVEF≤40%，且合并心肌梗死相關的非持續性室性心動過速患者，如果電生理檢查誘發出持續性室性心動過速或者心室顫動，也推薦ICD的植入［2］；然而，對于心肌梗死后出院到血運重建后90 d，LVEF明顯降低的患者該如何監測及管理不太清楚。VEST研究［5］未觀察到可穿戴式心臟復律除顫器（WCD）在減少心肌梗死后LVEF≤35%的患者心律失常相關死亡方面的益處。在心肌梗死發病至梗死后40～90 d，患者的心功能可能發生不同趨勢的轉歸，其中部分患者可能在90 d內發生猝死。是否所有患者需要等到血運重建后90 d再進行ICD指征的評估，是否有些患者預期心功能恢復差，需要早期進行猝死預防的干預，這些問題均需探討。此外，40～90 d這個時間節點在當今改善心力衰竭預后新藥不斷涌現、心力衰竭治療理念不斷變化的時代是否需要更新值得思考。因為隨著藥物劑量的增加，部分患者可能在更晚的時期出現心功能改善。LVEF作為心肌梗死后猝死預防的主要判斷依據的證據主要來自再灌注治療廣泛開展以前的時代，目前心肌梗死患者猝死發生率較既往降低，冠狀動脈介入后患者長期的死亡原因從主要為心源性向轉向非心源性，是否LVEF降低的患者均能從ICD植入中獲益需要重新評估［6］。部分心肌梗死后猝死的患者，其LVEF輕度降低，并無明顯的受損，按照現行指南的規定，這些患者未達到ICD的植入指征，如何對這些患者的猝死風險進行預測尚不清楚。

2 心肌梗死后患者心功能存在不同轉歸，評價的時間點應該是多久？

心肌梗死患者接受血運重建后90 d內，LVEF可能發生不同趨勢的變化，部分患者可能在隨訪中恢復至35%以上，而部分患者心功能改善非但不明顯，甚至可能惡化。SERRAO等［7］的研究顯示，在對656例接受了急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進行中位時間為13個月的隨訪中，379例患者的LVEF增加或無明顯變化〔57.8%，中位變化值 +9.8% （4.3%，16.4%）〕，而277例患者〔42.2%，中位變化值-7.0%（-11.8%，-3.6%）〕出現LVEF降低。心肌梗死后早期檢測的LVEF不能預測后續射血分數（EF）的變化。心肌梗死后LVEF的恢復程度與猝死風險呈負相關，甚至預測心源性死亡方面優于初始LVEF的絕對值［8］。由于VEST研究［5］未觀察到WCD在減少心律失常相關死亡方面的優勢，而且WCD在我國沒有普及，因此心肌梗死后90 d內需要對猝死高?；颊哌M行風險分層及梳理，識別哪些患者具備潛在的猝死危險信號。心臟增強磁共振（MRI）可以辨別心臟功能的降低是由心臟頓抑引起還是壞死心肌引起，其或許可以用來預測心肌梗死后心功能的轉歸。LUPóN等［9］觀察了真實世界中心力衰竭患者LVEF的變化軌跡，發現心力衰竭患者在隨訪的第1年心功能會有顯著的改善，維持約10年然后出現緩慢的降低；與非缺血性心臟病相比，缺血性心臟病患者在1年內的心功能改善程度較低，隨后出現相對的平臺期（而且后續隨訪的LVEF較非缺血性心臟病患者低7%～10%）。這項研究提示，對于心肌梗死后猝死的預防，要抓住心肌梗死后1年的時機，優化神經激素調節藥物的使用，促進心功能的改善及優化；同時該項研究也提出新的問題：血運重建后90 d是否是心肌梗死后心力衰竭患者評估ICD植入指征最佳時間點，在新型抗血小板藥、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑等藥物涌現的大背景下，給藥物優化治療滴定劑量留足時間，延后評估心臟功能恢復情況、評價ICD植入指征對患者是否更加合適？SCHIFFER等［10］對932例有再次LVEF評估結果的缺血性心肌病合并心力衰竭患者研究發現，在研究隨機化后4個月時及2年時，只有少數患者LVEF恢復至正常，LVEF延遲正?；c死亡風險降低相關，而早期正?；c死亡風險降低無關。因此，對于早期心功能正?；娜毖孕募〔』颊?，要認真評估其是出現了血流動力學參數的改善，還是出現了心臟結構及組織上的逆向重構。

3 對部分心肌梗死后LVEF降低的患者需要早期進行ICD干預

由于LVEF仍是目前證據最充分的心肌梗死后猝死風險分層因素，一些研究觀察了哪些指標與心肌梗死后LVEF恢復相關，對以上指標的識別有利于強化對合并以上危險因素患者的干預與管理，特別是對其中可變因素的干預，從而促進心功能恢復；如果這些因素不可糾正，可能需要考慮更早地對患者進行ICD的干預。WU等［11］對50歲以下心肌梗死患者基線與心肌梗死后6個月的LVEF進行對比，結果顯示，LVEF沒有恢復的患者中有飲酒史的比例更高、造影結果顯示的病變更為復雜、合并疾病更多。PREDICTS研究［12］結果顯示，女性、較高的基線EF、住院時間短于4 d、既往無心肌梗死史、入院時無側壁節段性運動異常、入院時血糖＜100 mg/dl、峰值肌鈣蛋白較低、入院時發生心室顫動或者心搏驟停等能夠預測心肌梗死患者EF恢復至35%或者50%以上。來自我國的一項單中心研究納入了1 018例心肌梗死后至少40 d、LVEF≤35%但是沒有進行ICD植入的患者，經過2.8年的隨訪，心臟性猝死風險為5%，其年發生率為1.8%；多因素結果顯示，年齡、EF≤25%以及未行血運重建是猝死的獨立預測因素［13］。以上研究結果提示，盡早對心肌梗死患者進行血運重建、控制飲酒及高血糖等危險因素、積極治療合并疾病、及時啟動及優化二級預防藥物治療，可以促進心肌梗死后患者心臟功能的恢復。而對于那些再發心肌梗死、心肌梗死前即合并心功能不全的、因病變特點或者并存疾病無法行完全性血運重建的患者，可能需要更早啟動ICD植入評估，進行猝死的一級預防。

4 借助多維度評價手段優化心肌梗死后LVEF降低患者的猝死危險分層

對于心肌梗死后猝死的一級預防人群的選擇主要依賴于LVEF。在再灌注時代，入院時LVEF降低仍是心肌梗死后惡性室性心律失常的獨立預測因素，但是LVEF本身可能對猝死人群錯誤分類［14］。如前所述，在血運重建及優化藥物治療的前提下，LVEF降低的患者心功能可能得到恢復，而LVEF＞35%的患者仍可能存在較高的猝死風險。

使用SWEDEHEART數據庫，FAXéN等［15］建立了再灌注時代心肌梗死后90 d院外心臟驟停預測模型，研究發現，男性、糖尿病、估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml·min·（1.73m2）-1、Killip 心功能≥Ⅱ級、新發心房顫動/心房撲動、LVEF＜50%這6個變量是院外心臟驟停的獨立預測因素；對這6個變量HR值進行賦分建立模型，并根據總分對心肌梗死后患者進行危險分層，院外心臟驟停的發生率分別為0.12%、0.55%、2.00%，而按照LVEF為40%對患者進行分層，院外心臟驟停的發生率為0.20%和0.76%。這表明包含5個臨床參數在內的評分對猝死患者的區分度優于僅依賴LVEF的分層。

DOCHERTY等［16］使 用CAPRICORN和VALIANT兩個高危急性心肌梗死患者數據庫進行后續分析，識別出11個常規收集的臨床變量用于預測心臟性猝死的發生，經過2年的隨訪，此研究人群的猝死發生率為3.3/100人·年〔95%CI（3.0，3.5）/100人·年〕。研究顯示，以下指標獨立預測猝死的發生：年齡＞70歲、心率＞70次/min、吸煙、Killip心功能Ⅲ級或Ⅳ級、LVEF≤30%、心房顫動、既往有心肌梗死或心力衰竭或糖尿病、eGFR＜60 ml·min·（1.73m2）-1、急性心肌梗死時未行再灌注治療或者血運重建?；谝陨献兞拷⒌娘L險預測模型具有良好的區分度（C統計值為0.72），按照模型得分對患者進行分層，2年猝死事件發生率最低的一層為1.9%，最高的一層為13.4%；將該模型與LVEF≤35%相比，前者顯示出更優的區分度，并可以在LVEF基礎上改善對心肌梗死患者的猝死風險分層；按照該預測模型評分為最高兩個5分位的患者中有40%的患者LVEF＞30%。更為重要的是，對于急性心肌梗死后40 ～90 d的患者，這個模型同樣顯示出良好的區分度，考慮到越是心肌梗死后短期猝死發生率更高的現狀，這個模型可以考慮用于早期識別能夠從ICD中取得最大獲益的人群。

不同的生物標志物可以反映不同的病理生理過程，LINDHOLM等［17］使用PLATO生物標志物研究數據分析了與急性冠脈綜合征患者心臟性猝死相關的生物標志物，發現對于猝死或心律失常相關的死亡這個終點，最高四份位的N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）（反映心功能）及生長分化因子（GDF-15，反映氧化應激、老齡化、炎癥、血栓形成與抗血小板的穩態）與最低四分位的相應指標相比，分別與4倍和雙倍增加的風險相關，而肌鈣蛋白T、胱抑素C以及C反應蛋白（CRP）與猝死無關。

心臟MRI中發現的心肌纖維化灰區可能是發生室性心律失常的基質。ZEGARD等［18］觀察了是否存在心肌纖維化和定量分析灰區質量與冠心病患者心源性猝死及猝死和室性心律失常聯合終點的關系發現，經過5.8年的隨訪，979例冠心病患者中2.96%發生了猝死、8.17%的患者發生了心律失常終點事件；心肌纖維化與心源性猝死〔HR=10.1，95%CI（1.4，1 278.9）〕及心律失?！睭R=28.0，95%CI（4.1，3 525.4）〕終點事件具有顯著相關性；在合并心肌纖維化的人群中進一步定量分析灰區質量，考慮到競爭風險的影響后，灰區質量＞5 g與猝死〔HR= 10.8，95%CI（3.7，30.9）〕及心律失常終點事件〔HR=7.4，95%CI（4.3，12.8）〕的相關性具有顯著意義。與之形成對應的是，LVEF＜35%與以上臨床終點的關系相對較弱，提示在對缺血性心肌病猝死風險的評估及ICD受益者選擇上，心肌纖維化相關指標可能優于傳統的LVEF。PAIMAN等［19］觀察發現，對于擬行ICD植入的缺血性心肌病患者，心臟MRI顯示心肌應變中度受損的程度（反應左心室局部收縮功能）及舒張晚期應變率（反應左心室舒張功能）與恰當的ICD治療相關，這種關系獨立于LVEF、瘢痕邊緣面積以及急性再灌注治療。

STEMI-MR研究［20］是一項正在進行的注冊研究，試圖了解早期的心臟MRI檢查能否識別出哪些患者LVEF難以恢復，需要早期進行ICD植入；研究計劃納入STEMI且合并LVEF＜35%的患者，排除需要冠狀動脈旁路移植術及發生過心臟驟?；驀乐厥倚孕穆墒С５幕颊?；患者在住院的第1 天接受特殊序列的增強心臟MRI掃描，識別出可能無法恢復的心肌區域；主要觀察終點包括40 d時心肌透壁延遲強化和無復流的區域、EF節段性室壁運動和厚度，以及細胞外容積。

心電圖仍然是評估心肌缺血最為方便的診斷手段。LEE等［21］分析了異常的心電圖表現是否可以定量分析心肌梗死患者的梗死心肌面積，使用心臟MRI作為對照，發現12導聯心電圖的Q波、碎裂QRS波以及T波倒置能夠獨立預測心肌梗死面積，由這3個指標異常導聯數目構成的評分可以估測梗死面積，其準確性與MRI測得的LVEF相當，而且可以增加LVEF對梗死面積的估計效能?；诖?，使用心電圖評分就可以幫助識別可能從侵入性診斷及治療中獲益的人群［21］。周期性復極動力學（Periodic Repolarization Dynamics，PRD）是近些年提出的一種心電學現象，反映了心肌細胞的交感活性。RIZAS等［22］發現，對于心肌梗死后LVEF≤30%的患者，PRD增加預測猝死的發生（包括藥物保守治療組中猝死的發生及ICD治療組中出現恰當的ICD治療）。

心肌梗死后壞死心肌形成瘢痕，電生理檢查的程序性心室刺激可以描繪出心律失常相應的折返通路，為心肌梗死后心律失常危險分層提供信息。一項系統評價納入了9項研究、共3 959例心肌梗死后EF＜40%的患者，觀察到647例心律失常事件（心源性猝死、猝死幸存、室性心動過速、心室顫動、恰當的ICD干預），薈萃分析結果顯示，電生理檢查陽性與心律失常事件終點相關，相比較將室性心動過速或心室顫動聯合作為電生理檢查陽性的標準，單純將持續性單形性室性心動過速作為電生理檢查陽性標準與臨床事件的關系更強，可能后者更能真實地反映折返通路的存在［23］。

5 對心肌梗死后LVEF保留或輕度降低患者猝死風險的評估

為了解心肌梗死后EF＞35%患者心臟性猝死的危險因素，ADABAG等［24］納入31 286例平均年齡64歲且EF＞35%心肌梗死患者，其中39%為女性；在心肌梗死1年后，499例患者發生了猝死；心肌梗死時未行血運重建、EF＜50%、黑種人、腎衰竭、慢性阻塞性肺疾病、使用抗心律失常治療以及缺乏β-受體阻滯劑的治療可獨立預測猝死的發生；將以上指標納入多因素模型中，C統計值為0.73，利用該模型對患者進行猝死分層，最高四分位患者每年發生猝死的可能性為4.4%〔95%CI（3.9%，4.9%）〕，而最低四份位發生率為0.6%〔95%CI（0.4%，0.8%）〕。

除了臨床危險因素及LVEF，反映氧化應激及炎性狀態、動脈粥樣硬化相關的生物標志物以及反映神經激素、血流動力學調節、心肌應力改變和心肌組織損傷相關的生物標志物也可用于冠心病患者猝死的危險分層［25］。LEPOJ?RVI等［26］觀察了生物標志物在預測冠心病合并EF保留患者猝死風險中的價值，發現增高的可溶性生長刺激表達基因2蛋白（s-ST2）、超敏肌鈣蛋白T（hs-TNT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）以及B型利鈉肽（BNP）對猝死有獨立的預測價值，而且，聯合s-ST2和hs-TNT可以提高單個指標的預測價值。這些指標的異?？赡芊从沉诉M行性的心肌細胞凋亡及纖維化導致心肌對惡性心律失常的易感性增加。

PRESERVE EF研究［27］嘗試使用無創及侵入性危險分層手段建立心肌梗死后LVEF≥40%患者的管理流程，該流程簡述如下：具備以下至少1種心電圖危險特征（頻發室性期前收縮、非持續性室性心動過速、晚電位、QTc延長、T波電交替增加、心率變異性降低、心率減速力降低伴異常心率震蕩）的患者接受程序性心室電刺激，可以誘發出持續性單形性室性心動過速、心室撲動或者多形性室性心動過速等心律失常的患者將被建議進一步接受ICD治療；結果發現，575例患者（平均LVEF為50.8%）中204例（35.5%）有至少1種無創心電圖高危特征，152例接受程序電刺激的患者中41例患者可以誘發出心律失常、37例患者在后續的治療中植入了ICD；隨訪32個月，沒有猝死發生，9例植入ICD的患者出現了恰當的ICD治療。那些未合并心電圖高危因素的患者或者有高危因素但是程序電刺激結果陰性的患者中未發生持續性室性心動過速/心室顫動、恰當的ICD治療或猝死的復合終點事件。該流程顯示出高度的靈敏度（100.0%）及特異度（93.5%）。同時，XENOGIANNIS等［28］研究發現，對于心肌梗死后EF保留的患者而言，無創的心電圖危險特征并非一成不變的，其會隨心肌梗死后隨訪時間的長短而出現變化，一些患者在心肌梗死后至少40 d的第1次評估中無心電圖高危特征，但是在1年后的隨訪中出現了新的危險特征，而另一些患者則出現相反的情況，以上現象強調了對于心肌梗死患者需持續動態評估其猝死的危險因素。

6 對心肌梗死后猝死高風險人群早期植入ICD進行猝死預防的探索

由于心肌梗死患者PCI后6個月內猝死風險最高，一些學者探索心肌梗死后早期（30～60 d）植入ICD對預防心臟性猝死的意義［29］。DAPA研究［30］觀察了心肌梗死后存活超過1個月但是猝死風險仍高的患者早期接受ICD植入對生存獲益的影響，這些STEMI患者均接受了急診PCI治療，同時合并以下至少一項危險因素：在入院后4 d內LVEF＜30%、PCI術后TIMI血流＜3級、24 h內出現心室顫動（PCI術中除外）、入院時有心力衰竭征象（Killip分級≥Ⅱ級）；患者心肌梗死后30～60 d內被隨機分入ICD植入組或者對照組，主要觀察終點為3年全因死亡，次要觀察終點包括心臟性猝死、因持續性室性心律失常再入院或者恰當的ICD治療，患者均接受了包括阿司匹林、他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）在內的優化藥物治療；由于研究入組速度過慢，試驗被提前終止，研究共納入266例患者，中位年齡60.8歲，78.2%為男性，其中有131例被隨機分入ICD組、135例被分入對照組，LVEF＜30%以及PCI術后TIMI血流＜3級是主要的納入標準；患者從急診PCI到ICD植入的中位時間是50（41，60）d；在隨訪到第3年時，ICD組和對照組的全因死亡率分別為5%和13%〔HR=0.37，95%CI（0.15，0.95）〕，猝死發生率分別為0.8%和3.7%〔HR=0.2，95%CI（0.02，1.73）〕；ICD組中有6.9%（9/131）的患者因室性心動過速/心室顫動接受了恰當的ICD治療，且主要發生于植入后8個月內；隨訪到第9年時，ICD組的全因死亡率仍低于對照組〔ICD組19%vs 對照組 38%；HR=0.58，95%CI（0.37，0.91）〕。這項研究提示，心肌梗死后猝死的預防未必等到患者接受再灌注治療90 d以后，對具備某些特點的患者的ICD植入適應證評估應該考慮戰線前移；此外，需要提出針對心肌梗死患者新的猝死危險分層方法，除了LVEF外，應該有新的指標及參數聯合用于猝死高風險人群的篩選。

7 其他正在進行的關于心肌梗死后猝死危險分層的研究

兩項研究使用個體化的危險評分對心肌梗死后LVEF不同的患者進行再分類。一項研究評價心肌梗死后LVEF＞35%但是根據個體化的危險評分被歸類為高猝死風險的患者接受ICD治療與單純優化藥物相比是否有生存獲益［31］；另一項研究則試圖觀察對于心肌梗死后LVEF≤35%但個體化評分猝死風險低的患者而言，在降低全因死亡風險方面，單純藥物優化治療是否并不劣于藥物聯合ICD治療［32］。PROTECT-ICD研究［33］旨在評估電生理檢查（誘發出室性心動過速，不論LVEF如何）指導心肌梗死患者早期（心肌梗死后40 d內）ICD植入在預防心臟性猝死及非致命性心律失常方面的價值，以及心臟MRI在分析心臟功能和心肌存活性方面的作用及心肌梗死后早期預測可誘發的或者自發的快速性室性心律失常方面的價值。TeVeO研究［34］對心肌梗死后LVEF≤40%的患者進行植入式心電記錄儀的監測，了解患者心肌梗死后6個月內的非持續性室性心動過速負荷與心源性死亡、心力衰竭再入院等事件的關系，以及非持續室性心動過速與心臟MRI顯示的心律失?；|進展的關系。

8 展望

對于心肌梗死患者，持續動態評估患者的臨床危險因素、心電學指標、生物標志物的變化可能有助于篩選出真正能從ICD植入中獲益的人群，可能為LVEF用于猝死人群篩選增添區分度。而早期心臟MRI和電生理檢查能夠幫助預測患者心臟功能改善可能性大小、識別出潛在的折返機制，避免部分患者在等待晚期的心功能評估中發生猝死。對于心肌梗死后EF保留的患者，臨床醫生需要注意這仍是一個異質性的人群，需重視其猝死風險評估，識別猝死的預警信號，并對部分患者采取早期干預措施。

本文無利益沖突。