慢性心力衰竭與抑郁癥共同發病機制及藥物治療的研究進展

楊榮軍，史鈺芳，王慶海

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發展的終末階段，其發病率、再入院率和死亡率高，且呈逐年上升趨勢［1］。抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落為特征的疾病，該病在CHF中極為常見，據統計CHF合并抑郁癥的發病率為10%～79%，是正常人的2～3倍［2-3］。二者共病可導致患者生活質量嚴重下降，經濟負擔顯著增加［2］。CHF被認為是抑郁癥的高危人群，抑郁癥也被認為是CHF的一種獨立危險因素［2，4］，二者的發病機制均涉及了免疫炎癥系統激活、胰島素抵抗、腸道菌群失調等方面，且其相關機制的調節是雙向的、復雜的?，F有的診療指南及臨床實踐中還缺乏針對CHF及抑郁癥同時有效的藥物，但近期報道部分藥物（沙庫巴曲纈沙坦、新型抗抑郁藥、參松養心、膠囊芪藶強心膠囊、腸道菌群調節劑等）對二者均有一定的療效。本文將就二者的共同發病機制及藥物治療的研究進展作一綜述。

1 CHF與抑郁癥的共病機制探討

1.1 免疫炎癥系統激活 20世紀90年代初，免疫炎性因子在CHF發生發展過程中的作用逐漸被重視。隨后的研究發現，CHF患者不僅存在CD4+T 淋巴細胞（Th）和CD8+T淋巴細胞（Tc）細胞數量異常，表現為Th細胞及其亞型〔Th（1、2、17）、調節性T淋巴細胞（Treg）〕、Tc細胞數量增加，Th17/Treg升高，Th1/Th2降低；還存在功能異常，表現為Th分泌的干擾素-γ、白介素（IL）-17、IL-22和Tc分泌的干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、穿孔素和顆粒酶B水平升高，而IL-10、IL-35水平降低；以上表明T淋巴細胞活化在CHF發生發展過程中起著重要作用［5］。研究表明，CHF患者也存在促炎因子與抗炎因子水平失衡，表現為血漿促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18等水平升高，而抗炎因子如IL-5、IL-7、IL-33等水平降低，且促炎因子增加或抗炎因子減少程度與CHF嚴重程度和預后呈正相關［6］。

此外，KOWALCZYK等［7］研究發現，T淋巴細胞的活化在抑郁癥的發生發展中發揮著重要作用。抑郁癥患者血漿IL-6、C反應蛋白等促炎因子升高程度［8］和IL-4、IL-13等抗炎因子降低程度［9］均與抑郁癥的嚴重程度呈正相關。重度抑郁癥患者通過降低促炎因子（如腫瘤壞死因子）水平［10］或升高抗炎因子（如IL-4）水平［9］可在一定程度上緩解抑郁癥狀。

研究還發現，CHF患者外周促炎因子水平升高、谷氨酸傳遞失衡和下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，會促進中樞神經系統多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺（5-HT）等神經遞質的釋放、代謝失調及炎性反應增加，最終導致抑郁癥發生［11］。抑郁癥患者本身也存在持續的慢性炎癥，而持續的慢性炎癥會導致動脈管壁損害和T淋巴細胞活性增加，最終引發或加重CHF患者的炎性反應［8］。以上研究結果表明，CHF與抑郁癥的關系在免疫炎癥方面是雙向的。因此可以推斷，免疫促炎因子水平上調或抗炎因子下調以及T淋巴細胞的活化可能是CHF與抑郁癥共病的機制之一。

1.2 胰島素抵抗（IR） IR是胰島素介導的靶組織或靶細胞對葡萄糖的攝取率下降。CHF患者普遍合并IR以及胰島素代謝信號通路異常，表現為IR可通過抑制胰島素磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/內皮型NO合酶/NO（PI3K/Akt/eNOS/NO）信號通路和激活Ras/絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）（Ras/MAPK）信號通路引起抗炎和舒血管作用減弱、線粒體功能和心臟收縮功能障礙、促炎和縮血管作用增強，最終導致缺血性心臟病和CHF的發生發展，提示IR與CHF的發生發展密切相關［12-13］。

抑郁癥患者也普遍存在IR，且IR與抑郁癥嚴重程度呈正相關［14］。IR相關的胰島素信號通路（PI3K/Akt和Ras/MAPK）異?？蓪е孪虑鹉X-垂體-腎上腺軸、糖原合成酶激酶3-β及5-HT合成酶激活，腦源性神經營養因子（BDNF）水平降低，這些均與抑郁癥發生發展密切相關［15］。

此外，IR的發生還和機體免疫炎癥與氧化應激、線粒體功能障礙、經典心血管疾病危險因素（高血脂、高尿酸、高血壓等）、遺傳因素、腸道菌群失調以及營養素缺乏等多種因素有關，而這些也是CHF和抑郁癥的危險因素［12，16］。由此推測IR可能是CHF和抑郁癥共同的發病機制之一。

1.3 腸道菌群失調 近年來研究發現，腸道菌群及其代謝產物失調與多種疾?。–HF、抑郁癥等）的發生發展密切相關［17-19］。CHF患者存在腸道菌群及代謝產物失調，常伴發腸黏膜屏障功能受損，腸道內致病細菌和內毒素移位，神經遞質（5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素）的釋放以及胃腸激素（Ghrelin、瘦素、胰高血糖素樣肽-1）等腸道微生物信號物質的增多，從而導致免疫炎癥失調和神經-腸內分泌激素紊亂，進而引起全身免疫炎性反應，加重CHF并導致預后不良，有學者命名為“心衰腸道學說”［17-18］。此外，腸道菌群及代謝產物失調還可以通過多種途徑（包括三甲胺/三甲胺N-氧化物、短鏈脂肪酸、膽汁酸和尿毒癥毒素等途徑）與宿主相互作用，參與CHF的發生發展［18-19］。

抑郁癥患者也存在腸道菌群及代謝產物失調。有學者提出了“菌群-腸-腦軸”學說，腸道菌群通過影響神經-免疫-內分泌網絡（由神經系統、免疫炎癥系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸等共同構成）引發單胺類神經遞質（5-HT）和神經營養因子（BDNF）失衡、GABA信號通路激活、炎性細胞因子增加、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、IR等，并與大腦相互作用促進了抑郁癥的發生發展；相反，抑郁癥也可以引起腸道菌群變化［20-21］。由此推測腸道菌群失調可能是CHF與抑郁癥共病的中間環節之一。

1.4 5-HT和血小板系統激活 5-HT是一種單胺類神經遞質，通過與心臟5-HT2A受體結合，引起血小板內Ca2+外流，介導血小板激活和聚集以及負性肌力作用進而影響心臟功能［22-24］。CHF患者血漿5-HT水平升高，且失代償期血漿5-HT水平顯著高于代償期；血漿5-HT水平升高與CHF的嚴重程度和收縮功能障礙密切相關，提示5-HT可作為CHF患者失代償的標志［25］。同時LIU等［26］研究發現，通過調節小鼠體內5-HT及5-HT2AR水平能夠改善心肌纖維化和心室重塑，延緩CHF發病進程。

眾所周知，5-HT也在抑郁癥發生發展過程中起著重要作用。抑郁癥患者5-HT系統激活、交感神經興奮（應激引起）等可誘導血小板活化，最終導致心功能障礙［24］。抑郁癥患者血漿5-HT水平升高，可通過升高血小板第4因子、β-血栓球蛋白和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體等血漿血小板活化標志物水平直接激活血小板；也可通過激活凝血酶、二磷酸腺苷、血栓烷A2等其他的血小板激活劑間接激活血小板［27］。SAMA等［24］研究發現，與心功能正常的抑郁癥患者相比，心功能降低的抑郁癥患者血小板5-HT反應（血小板5-HT受體密度、血小板聚集率明顯升高）增強更顯著。WILLIAMS等［23］研究發現，與正常組相比，抑郁癥患者具有更高的5-HT2A受體密度和血小板聚集率；與單純抑郁癥患者相比，抑郁癥合并心血管疾病患者血清5-HT受體密度和血小板聚集率更高，且主要和次要心臟不良事件發生率更高。MAVRIDES等［28］也發現，CHF與抑郁癥共病組中血小板第4因子、β-血栓球蛋白等水平較對照組和CHF組升高更顯著。以上研究表明，抑郁癥合并心血管疾?。ㄈ鏑HF）在激活血小板方面具有協同作用。此外，KIM等［29］研究發現，5-HT再攝取抑制劑抗抑郁藥（如帕羅西?。┛赏ㄟ^降低抑郁癥患者血漿血小板第4因子等的水平改變血小板功能，從側面反映血小板活化在抑郁癥發病中的重要作用。抑郁癥還存在交感神經激活，一方面通過分泌和釋放更多的兒茶酚胺，引起血小板活性增加，而活化的血小板會激活單核細胞，導致IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α等一系列炎性因子增多；另一方面交感神經興奮增高還可通過提高血管壁血流動力學的切應力和抑制血管花生四烯酸的合成促進凝血以及血栓形成，最終共同導致或加重CHF。由此推測5-HT和血小板系統激活可能是CHF與抑郁癥共病的中間環節之一。

1.5 自主神經系統功能障礙 CHF和抑郁癥與自主神經系統功能障礙的關系已經得到廣泛研究。自主神經系統功能障礙以交感神經系統功能亢進、副交感神經系統功能降低為特點。交感神經系統的活性升高會引起體內兒茶酚胺水平升高及中樞5-HT、去甲腎上腺素等神經遞質減少，導致血壓升高、血小板活性增強及炎性因子釋放增多，這些均是CHF和抑郁癥的危險因素。副交感神經的活性降低會導致乙酰膽堿釋放減少、心率變異性（HRV）降低［30］。而HRV被認為是反映心腦相互作用、血流動力學改變或存在其他生理干擾時自主神經系統改變心率能力的指標，可能有助于解釋心血管疾病與抑郁癥之間的聯系［30］。SESSA等［31］研究發現，CHF患者存在自主神經功能障礙和HRV降低；與一般人群相比，HRV降低是CHF患者死亡率增加的獨立預測指標，且HRV降低程度與CHF的嚴重程度呈正相關。抑郁癥患者也存在自主神經系統功能障礙和HRV降低，HRV降低程度與抑郁癥的嚴重程度呈負相關；大部分抗抑郁藥（如5-HT再攝取抑制劑）引起的HRV降低隨抑郁癥狀的改善逐漸恢復正常，但部分抗抑郁藥（如三環類藥物）卻會引起HRV顯著降低，停用抗抑郁藥（如三環類藥物）后心臟的自主神經調節作用可恢復，表明HRV降低僅與部分抑郁癥狀相關，抗抑郁藥對HRV有顯著影響而不是抑郁癥本身，這種不利的作用是（至少部分）可逆的［27，32-35］。與單獨抑郁癥或CHF相比，CHF與抑郁癥共病的患者HRV下降更明顯，表明二者共病對HRV降低的影響具有協同效應［36］?？傊?，自主神經系統功能障礙，特別是HRV改變在CHF和抑郁癥中起到重要作用，但機制不清。

1.6 神經內分泌系統功能失調 CHF患者常存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸/甲狀腺軸/性腺軸（HPA/HPT/HPG）等神經內分泌系統功能失調。CHF患者HPA軸活性增強，下丘腦合成、釋放促腎上腺皮質激素增加，引起促腎上腺皮質激素和皮質醇合成與釋放增多，而增多的皮質醇會引起內臟脂肪的重新分布，最終導致炎性反應、IR、高血壓和高膽固醇血癥等，這些均是CHF的危險因素［8］。而抑郁癥患者也存在HPA功能失調，通過引起交感神經系統亢進，導致兒茶酚胺和皮質醇水平增高，且在抗抑郁治療后皮質醇水平降低及HPA相關指標得到顯著改善［37］。以上表明HPA功能失調可能是CHF與抑郁癥之間的中介機制之一。

CHF患者和抑郁癥患者均存在HPA軸功能亢進和皮質醇水平升高，由于機體存在反饋機制，皮質醇水平升高可反饋抑制HPT和HPG軸的活性，引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素和促性腺激素釋放激素，垂體促甲狀腺激素、卵泡刺激素和黃體生成素，甲狀腺激素、睪酮和雌二醇等水平降低［38］。HPT是重要的心血管調節因子，心肌梗死后CHF伴左心室重構患者促甲狀腺激素水平顯著降低，促甲狀腺激素水平與左心室重構獨立相關［39］。多項研究表明，亞臨床甲狀腺功能障礙（包括亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥）可使心血管疾病風險（CHF預后）、抑郁癥風險及相關死亡率顯著增加［40-43］。男性抑郁癥患者睪酮水平顯著降低，而研究發現睪酮缺乏可能會對CHF患者的預后產生不良影響，這可能與心血管疾病患者的代謝異常有關［44-45］。進一步研究發現，通過應用促腎腺上皮質激素釋放激素拮抗劑或糖皮質激素受體拮抗劑、甲狀腺激素、性激素等調節HPA、HPT和HPG軸活性，能夠發揮很好的抗抑郁作用［38］。綜上所述，HPA、HPT和HPG軸功能失調可能是CHF與抑郁癥的共病機制之一。

1.7 血管內皮功能障礙和氧化應激 血管內皮功能障礙以內皮細胞依賴的血管舒縮功能障礙、氧化應激水平升高和氧化還原狀態改變、選擇素和黏附分子表達增加及血流動力學異常等為特點［46］。研究表明，CHF患者存在血管內皮細胞損傷：舒血管因子如前列環素、NO等釋放減少，縮血管因子如內皮素-1、血管性血友病因子等釋放增加，引起血管舒縮功能障礙；內皮細胞結合黃嘌呤氧化酶活性升高，細胞外超氧化物歧化酶活性降低，會導致內皮細胞氧化應激水平升高及氧化還原狀態改變；內皮細胞氧化應激水平升高會進一步加重全身炎性反應；內皮細胞炎癥激活會導致選擇素和黏附分子表達及單核細胞的活化增加；以上最終共同引起血管內皮細胞功能障礙、促進動脈粥樣硬化和高血壓的發生發展，均是CHF發生發展的危險因素。服用別嘌呤醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑）和維生素C（還原劑）可改善CHF患者的內皮功能［46-47］，表明內皮功能障礙在CHF的發生發展過程中起著重要作用。同樣，抑郁癥也常存在內皮功能障礙和氧化應激水平增加，一方面可能與內皮細胞釋放舒血管因子減少、縮血管因子增多有關；另一方面可能與NO合酶活性降低使NO產生減少有關，故采用抗氧化措施或使用改善NO合酶活性的藥物可能會對抑郁癥有預防或治療作用［48-49］。所以，血管內皮功能障礙和氧化應激也可能是CHF與抑郁共病的機制之一。

1.8 遺傳因素 研究表明，CHF與抑郁癥發病的部分病理生理學機制由同一組基因表達程控［50-53］。5-HT轉運體基因多態性的S等位基因和BDNF-Va166Met多態性與抑郁癥的發生密切相關，這可能與編碼5-HT轉運體的基因SLC6A4減少和與大腦相關的BDNF亞型的外顯子表達降低有關，同時發現S等位基因和BDNF-Va166Met與CHF的發生有關，但機制不明，其可能與心臟相關的BDNF亞型的外顯子4和9表達降低有關［8，50-51］；進一步研究發現，抗抑郁治療后，SLC6A4基因表達水平、BDNF-Val66Met多態性表達水平以及外周BDNF水平均升高，表明SLC6A4基因和BDNF-Val66Met多態性表達水平可被認為是抗抑郁癥治療效果的生物標志物。此外，G蛋白β3亞基C825T多態性的T等位基因也被認為是CHF發生的危險因素之一，可能與部分高血壓患者左心室肥厚的發生發展有關［52］，同時發現重度抑郁癥的發生及其嚴重程度與G蛋白β3亞基C825T多態性的T等位基因密切相關，且攜帶C825T的T等位基因患者抗抑郁治療效果更佳［53］。故5-HT轉運體基因多態性、BDNF-Va166Met多態性及G蛋白β3亞基C825T多態性等可能是CHF和抑郁癥共病的機制之一。

1.9 其他 最近研究發現，維生素D缺乏和/或omega-3脂肪酸代謝異?？赡芤彩荂HF和抑郁癥共病的機制之一。維生素D和omega-3脂肪酸可通過調節5-HT、多巴胺和BDNF等來影響抑郁癥；補充維生素D和/或omega-3脂肪酸可改善共病患者的癥狀及預后，這可能與維生素D和omega-3脂肪酸均具有抗炎抗氧化作用、能降低患者血清炎性標志物水平等有關［8，54-55］。眾所周知，血脂水平升高與CHF發生發展密切相關，而又有研究證明抑郁癥的發生發展與總膽固醇、低密度脂蛋白升高及三酰甘油降低有關［56］，說明血脂代謝異?？赡軈⑴c了共病的發生發展。有學者認為血液高凝狀態也可能是CHF與抑郁癥共病的病理生理機制之一，POPOVIC等［57］研究發現CHF患者存在血液高凝狀態，主要與內皮細胞損傷、血小板活化和凝血酶生成增加等密切相關，抑郁癥患者也存在血液高凝狀態，可能與凝血系統的激活、纖溶系統的功能抑制密切相關［58］。以上研究結果表明，維生素D缺乏、omega-3脂肪酸代謝異常、血脂水平異常及血液高凝狀態等可能也是共病的機制環節之一。

2 藥物治療研究進展

CHF與抑郁癥共病的治療方法主要包括非藥物治療（認知行為療法、運動療法、生物反饋療法等）和藥物治療?，F有的診療指南及臨床實踐中還缺乏針對CHF及抑郁癥同時有效的藥物，但近期報道部分藥物有望對二者均有一定的療效，主要包括新型抗CHF藥物（沙庫巴曲纈沙坦）、新型抗抑郁藥、中成藥（芪藶強心膠囊和參松養心膠囊等）以及改善腸道菌群藥物等。與非藥物治療相比，同時對共病患者進行抗CHF和/或抗抑郁藥物治療起效快，能迅速改善患者的癥狀及預后。沙庫巴曲纈沙坦能在傳統抗CHF金三角藥物的基礎上進一步改善共病患者的心理癥狀（焦慮抑郁、恐慌恐懼等）和軀體癥狀（睡眠障礙、疲勞、四肢乏力、頭暈、心悸、胸悶、呼吸困難、食欲不振和性欲減退等）以及預后（心功能改善、CHF全因死亡率和再入院率降低等），即使對于CHF晚期合并抑郁癥的患者效果同樣顯著，但機制尚不明確，可能與抑制腦啡肽分解導致內源性腦啡肽增加、身體功能改善、交感神經活動減少以及全身炎性反應水平降低有關［59-60］。三環類和單胺氧化酶抑制劑等經典抗抑郁藥具有心臟毒性作用，不予推薦，而新型抗抑郁藥艾司西酞普蘭等引起的心臟不良反應較小且具有一定的抗炎、減少血小板聚集及部分改善心功能等作用，已成為臨床的首選藥物。芪藶強心膠囊和參松養心膠囊等中成藥也能改善共病患者的心理和軀體癥狀及預后（改善心功能），這可能與患者的睡眠、微循環以及心肌細胞代謝、心臟自主神經功能、心肌供血等改善有關［61-62］。多項研究發現，通過膳食干預（高血壓飲食、地中海飲食等）、益生菌群（雙歧桿菌、酵母菌、乳酸桿菌等）、抗生素（萬古霉素、多粘菌素B和妥布霉素等）、糞便微生物移植和微生物酶抑制劑等途徑改善腸道菌群失調可能成為治療共病患者的一種新方法，但安全性和有效性尚需進一步證實［18-19］。與單用抗抑郁藥物相比，抗抑郁藥聯合腸道菌群調節劑對患者的臨床癥狀、不良行為、認知功能和社會功能的改善作用，且起效快，安全性好［63］。上述藥物對共病患者有一定的療效，但是否通過免疫調節、IR、菌群失調等途徑產生作用尚不清楚。

3 結論與展望

目前提出了很多關于CHF與抑郁癥共病機制的假說，包括現在研究比較熱門的腸道菌群失調和IR以及免疫炎性因子改變、自主神經功能失調等，但大部分的研究為觀察性研究，涉及具體機制研究較少，且多數研究集中在單個途徑或最多兩個途徑上。目前尚不清楚共病患者中多種機制間是否同時起作用或是否存在相互作用，以及采取怎樣的干預措施可更好地改善共病患者的預后。盡管上述藥物對共病患者治療有一定療效，但機制不清楚，且臨床上也面臨精神?？漆t生嚴重不足、心血管醫生與精神科聯合診療有限等問題，使共病患者的治療缺乏一定的合理性及完整性。隨著對共病機制研究的深入，有望找到適用范圍廣、簡單而有效的藥物及方法。

作者貢獻：楊榮軍進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料的收集、整理，撰寫論文；史鈺芳進行論文的修改，英文的校訂；王慶海負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

本文以“慢性心力衰竭”“抑郁癥”“共病機制”“藥物治療”為中文關鍵詞，以“chronic heart failure”“depres sion”“comorbidity mechanism”“drug therapy”為英文關鍵詞，檢索PubMed、萬方數據知識服務平臺、中國知網等數據庫，檢索時限為建庫至2021年1月的相關文獻。文獻納入標準：（1）慢性心力衰竭與抑郁癥可能的共病機制及藥物治療相關的文獻；（2）語種為中文或英文。文獻排除標準：（1）報道信息太少無法利用和提取數據；（2）不能獲取全文。