肝硬化門靜脈血栓抗凝治療的探討

林小潤，程榮貴

(1.長治醫學院，山西 長治 046000；2.長治醫學院附屬和濟醫院，山西 長治 046000)

1 肝硬化PVT流行病學

門靜脈血栓( portal vein thrombosis，PVT) 是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。在肝硬化患者中，PVT的患病率隨著肝硬化嚴重程度的進展而增加[2]。失代償期肝硬化患者的發病率(10%-25%)顯著高于代償期的肝硬化患者(1%-5%)[3]。這種差異可歸因于許多因素，包括門靜脈血流量減少、細菌移位和感染，以及更為重要的是，疾病晚期的高凝狀態[4]。

2 肝硬化PVT形成的危險因素

目前肝硬化PVT的機制尚未完全闡明，PVT的發生有多種潛在的病理因素，但在大多數條件下是門靜脈高壓引起的門靜脈血流變化的結果。Virchow靜脈血栓形成三要素，高凝狀態、靜脈血流淤滯和內皮損傷也與門靜脈血栓形成相關。肝硬化患者已被證實存在靜脈血流瘀滯和高凝狀態；StineJG等人報道，當門靜脈血流速度＜15cm/s時更容易導致PVT的形成或復發[5]。血管性血友病因子(vWF)是公認的血管內皮損傷的標志物[6]。Michael Praktiknjo等人[7]的研究發現在肝硬化患者中，vWF因子存在門體循環濃度梯度差異(門靜脈系統中的濃度高于體循環)。該研究中的另一個發現是肝硬化患者中還存在門體系統的Ⅷ因子濃度梯度，這加強了先前的一項研究[8]，該研究發現肝硬化患者門靜脈循環中Ⅷ因子的濃度高于健康受試者的體循環。而門靜脈循環中增加的Ⅷ因子是高凝狀態的重要機制。另外，萊頓因子V、凝血酶原G20210突變和脾切除術等危險因素可能也是PVT的原因[9]。

3 肝硬化PVT形成對患者預后的影響

PVT對肝硬化自然病史的影響仍存在爭議。目前尚不清楚部分閉塞的PVT進展到完全閉塞是否會導致進一步的肝臟失代償，或者惡化的肝臟疾病是否與PVT從部分閉塞進展到完全閉塞有關[10]。但是PVT嚴重程度與肝硬化患者肝移植后死亡率升高顯著相關，尤其是當PVT延伸到腸系膜上靜脈時。一項由465名出血性肝硬化患者組成的多中心前瞻性隊列研究發現，在嚴重肝硬化的患者中，PVT與高死亡率風險相關。死亡風險可能高達15%，與無法控制的出血或潛在肝病的進行性惡化有關[11]。關于PVT是否僅僅是門脈高壓進展的結果，還是肝硬化患者死亡率增加的獨立原因，仍存在爭議[12]。Irina Girleanu等人[13]對肝硬化患者非惡性部分門靜脈血栓的自然病程的觀察性研究中發現，PVT惡化患者6個月和18個月時的肝失代償發生率高于PVT穩定或改善患者(分別為50%和25%，100%和56.25%)，PVT惡化組6個月生存率為66.66%，穩定或改善組為81.25%，18個月生存率分別為16.66%和81.25%；由此可見PVT的進展對患者的臨床結果產生負面影響[13]。

4 肝硬化PVT抗凝治療藥物選擇

目前PVT的治療范圍包括無干預的密切監測、抗凝、溶栓、和經頸靜脈肝內門體分流術。迄今為止，對于肝硬化人群血栓栓塞癥的預防和治療尚無明確的共識指南。相關指南建議急性癥狀性PVT、血栓占據門靜脈管腔≥50%或伴有腸系膜靜脈血栓者應啟動抗凝治療[1]。近年一個肝臟疾病凝血相關的研討會中，建議閉塞性PVT的肝移植候選者使用抗凝治療，并考慮高級別PVT患者即使不符合移植條件也應進行抗凝[14]。目前用于PVT抗凝治療有低分子肝素、華法林和新型直接口服抗凝劑。傳統上使用低分子肝素和維生素K拮抗劑，如華法林。華法林通過抑制維生素K環氧化物酶發揮作用，需要頻繁監測INR進行劑量調整。低分子肝素通過間接抑制Ⅹa因子發揮作用。新型直接口服抗凝藥分為直接Ⅹa因子抑制劑，其代表藥物有利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班；和直接凝血酶抑制劑：達比加群。新型直接口服抗凝藥與華法林和低分子肝素不同，口服給藥，起效快，可預測的藥物劑量-療效曲線，藥物-藥物和食物-藥物相互作用較少，不需要通過國際標準化比率(INR)測量進行實驗室監測[15]?？偟膩碚f，與華法林或低分子肝素的現有治療標準相比，新型直接口服抗凝藥的批準劑量在預防血栓栓塞事件方面并不差于或略優于現有標準[16-17]。

4.1 抗凝治療對肝硬化PVT患者的影響

肝硬化PVT是否應該常規接受抗凝治療一直是爭論的焦點。有研究表明，PVT在部分患者中可自發消退[18]。此外，肝硬化患者通常合并肝病相關凝血障礙，血小板減少，并可能合并胃底食管靜脈曲張，所有這些因素都可能增加他們在抗凝治療過程中發生大出血的風險[19]。這表明在一些肝硬化PVT患者中，抗凝可能沒有額外的益處。但是我們目前無法預測哪些患者可能在沒有干預的情況下自行緩解。相反，有令人信服的理由支持抗凝治療。

Villa等人將無PVT的肝硬化患者隨機分為預防性抗凝組和對照組，接受治療12個月，發現干預組的PVT發生率和肝臟失代償率降低，生存率提高[20]。在肝硬化PVT中，抗凝治療最令人擔憂的問題之一是出血風險。即使是相對代償良好的肝硬化患者也常常有凝血障礙、某種程度的血小板減少和胃底食管靜脈曲張出血的風險。然而，越來越多的數據表明，治療性抗凝并不會顯著增加肝硬化PVT患者的出血風險。在一項對257例評估為出血風險的肝硬化PVT患者的回顧性研究的meta分析中，在接受和未接受抗凝治療的患者之間，大出血或小出血的發生率沒有差異(兩組均為11%)[21]?？鼓梢蕴岣逷VT再通率。此外，在158名評估為靜脈曲張出血風險的患者中，接受抗凝治療的患者的靜脈曲張出血率實際上低于未接受抗凝治療的患者(2%比12%)[21]。Lofredo 等人[21]的研究還發現，接受抗凝治療組門靜脈完全再通率明顯高于未接受抗凝治療組(兩組分別為53%、33%)?？梢娍鼓委熀箝T靜脈再通率升高、死亡率降低，隨著越來越多的證據支持抗凝在肝硬化患者中的安全性，應該在更廣泛的肝硬化PVT患者中考慮抗凝治療。

4.2 肝硬化PVT傳統抗凝藥物

傳統抗凝藥物中，用于肝硬化PVT治療常見的有華法林和低分子肝素。Amitrano等人[22]在對39例確診PVT患者的回顧性研究中，分析了低分子肝素200 U/(kg·d)[相當于2 mg/(kg·d)]治療肝硬化患者PVT的安全性和有效性?？傮w而言，33%的患者在治療6個月后能夠實現血管完全再通，75%的患者在17個月內能夠實現血管完全再通。就安全性而言，在觀察期間，未報告任何明顯的副作用或出血并發癥。最近的一項meta分析[23]總結了抗凝治療(低分子肝素或華法林)對肝硬化PVT患者的影響，在353名患者中，接受抗凝劑治療的患者PVT再通比例(71%)顯著高于未接受抗凝劑治療的患者(42%)。其中有6項研究(257名患者)報告了出血率；抗凝治療組與未抗凝治療組之間大出血或小出血患者的比例沒有差異(兩組均為11%)。此外，通過分析從6項研究(225名患者)中提取的數據，發現接受抗凝劑治療的患者中有9%的PVT進展，而未接受抗凝治療的患者中有33%的PVT進展。因此低分子肝素和華法林均能有效降低PVT進展。然而，肝硬化患者通?；€INR水平升高[24-25]，此外，VKA監測指南僅對非肝硬化患者進行了研究，因此對于服用華法林進行PVT抗凝治療的患者如何監測目前尚不明確。低分子肝素需要皮下注射，這給患者帶來了極大的不便。更重要的是，在肝硬化患者中，其活性可能因肝臟抗凝血酶合成減少而改變，活性降低達40%[26]。

4.3 肝硬化PVT新型直接口服抗凝藥

目前美國批準的新型直接口服抗凝藥有直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)和直接Ⅱa因子抑制劑(達比加群)。新型直接口服抗凝藥由于其可接受的安全性，無需通過實驗室檢測進行監測，且具有可逆性，因此在臨床實踐中得到了更廣泛的應用。關于新型直接口服抗凝藥治療代償性肝硬化PVT的研究正在興起。研究表明，與普通人群中的傳統抗凝劑相比，新型直接口服抗凝藥同樣安全，在某些情況下更安全。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和達比加群的肝臟清除率分別為65%、75%、50%和20%；它們在腎臟中的清除率分別為35%、25%、50%、80%[27]。達比加群酯是前體藥，需要通過酯酶轉化為活性藥物而發揮作用，因此其代謝并不局限于肝臟。目前新型直接口服抗凝藥已廣泛應用于房顫或深靜脈血栓形成患者的抗凝治療；它們在肝硬化PVT患者中的研究也越來越多。隨著使用經驗的不斷積累，越來越多的證據表明，從有效性和安全性方面來看，新型直接口服抗凝藥在肝硬化患者中的應用前景廣闊。在一項評估新型直接口服抗凝藥與華法林或低分子肝素在肝硬化患者中的安全性的mete分析中[28]，與對照組相比，肝硬化患者使用新型直接口服抗凝藥在全因出血方面與傳統抗凝劑無明顯差異，兩組的主要出血事件也沒有明顯差異；總的來說，在肝硬化患者中使用新型直接口服抗凝藥與傳統抗凝劑一樣安全[28]。一項比較利伐沙班和華法林治療肝硬化急性PVT的研究表明，接受利伐沙班組的門靜脈再通率遠高于接受華法林治療的患者；且利伐沙班組無肝臟失代償或死亡病例報告，而華法林組出現腹水、胃腸道出血、死亡等不良事件[29]。另外，達比加群和阿哌沙班進行的體內研究表明，達比加群和阿哌沙班對肝臟具有抗纖維化作用[30-31]。在脂肪肝小鼠模型中的研究表明，阿哌沙班和達比加群均能減少脂肪性肝炎相關的炎癥和隨后的纖維化[32-33]；這些研究證明新型直接口服抗凝藥在肝硬化患者中的安全性。第七屆國際肝病凝血會議的共識聲明將新型直接口服抗凝藥作為代償性肝硬化患者的治療選擇[34]。

5 總結

肝硬化門靜脈血栓形成是肝硬化患者常見的并發癥，PVT是否是肝硬化患者死亡或肝失代償的獨立因素尚不明確?？鼓诟斡不疨VT中的治療仍存在爭議。肝硬化PVT患者抗凝治療的時機、抗凝劑的選擇、療程、抗凝治療風險評估等問題值得深入探究。在很大程度上，這是由于缺乏前瞻性臨床試驗。未來需要更大規模的前瞻性研究來更好描述PVT對肝硬化患者病程的影響和制定抗凝治療方案，以更好地指導臨床工作。