4例結核病相關重癥患者的診治體會

康 怡 傅滿姣 鄧 平

1 南華大學附屬長沙中心醫院結核重癥科(長沙 410004) 2 南華大學附屬長沙中心醫院結核病診療中心(長沙 410004)

全球范圍內，結核病是導致人類死亡的十大原因之一[1]。一方面，結核病容易導致呼吸衰竭、大咯血、肺心病等嚴重并發癥，另一方面，結核病常發生在惡性腫瘤、結締組織病、血液性疾病、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等重癥患者中，此外，結核性腦膜炎、腸結核、耐藥結核、多器官結核等導致重癥結核的發生率增高，因此，結核相關重癥患者日益增多，是結核病患者死亡率居高不下的主要原因。本文對長沙市中心醫院結核重癥科收住的4例臨床表現類似的結核病相關重癥患者進行回顧性分析，以探討結核病相關重癥患者的診治特點，提高此類患者的診治水平，以降低死亡率。

1 臨床資料

患者1，男，38歲，既往有2型糖尿病及糖尿病腎病、脂肪肝。因“咳嗽、咳痰2月余，發熱4天，嘔血、黑便、意識障礙2天”于2020年7月13日入院?；颊?020年5月初因“咳嗽、咳痰、雙肺空洞性病變、痰分支桿菌快培提示結核分枝桿菌生長”在我院診斷為“繼發性肺結核”，予以異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)、乙胺丁醇(ethambutol，E)抗結核治療后好轉，出院后繼續原方案抗結核治療1個月，后在當地疾控中心改為免費組合藥乙胺吡嗪利福異煙片治療?；颊?天前無明顯誘因出現頭暈、出汗，隨即出現嘔血、便血、意識障礙，當地醫院考慮“上消化道出血、失血性休克”，予以氣管插管、有創通氣、止血、輸血等治療后轉我科院進一步治療。入院時患者有持續發熱，體溫最高39 ℃，無畏寒寒戰，血常規示白細胞5.42×109/L，血紅蛋白濃度59 g/L，血小板22×109/L，中性細胞比率68.10；肝功能示總蛋白40 g/L，白蛋白22 g/L，總膽紅素31.80 mmol/L，直接膽紅素26.00 mmol/L，谷丙轉氨酶1 605 U/L，谷草轉氨酶1 325 U/L；腎功能示尿素29.55 mmol/L，肌酐285 mmol/L，尿酸499 mmol/L。入院后急診胃鏡檢查提示十二指腸球部深大潰瘍并出血，積極予以抑酸護胃、輸血止血、補液抗炎、護肝護腎等治療，并繼續有創呼吸機輔助通氣、營養免疫支持等綜合治療，同時暫?？菇Y核治療，患者病情逐步好轉，未再發熱，未再嘔血、黑便，血小板、肝腎功能均恢復正常，貧血改善，予拔除氣管插管，并逐步試用抗結核藥，最終調整為H、利福噴丁、E、左氧氟沙星繼續抗結核，病情好轉出院。

患者2，男，41歲，既往體健。因“咳嗽、間斷發熱、氣促1月余”于2020年7月30日入院?；颊?月余前無明顯誘因出現咳嗽、午后間斷發熱，伴納差、乏力、活動后氣促，胸片檢查未見異常，未進行正規診治。因癥狀進行性加重就診我院，入院時患者反復高熱、胸悶氣促明顯，肺部CT示雙肺多發小結節、縱膈淋巴結腫大；血氣分析示pH 7.51，PaCO220 mmHg，PaO254 mmHg，SaO291%；血常規示白細胞1.77×109/L，淋巴細胞比率8.10%，紅細胞2.05×1012/L，血紅蛋白濃度57 g/L，血小板11×109/L，中性粒細胞1.3×109/L，淋巴細胞0.1×109/L；肝功能示白蛋白27 g/L，白球比值0.7，總膽紅素141.80 μmol/L，直接膽紅素131.60 mmol/L，谷草轉氨酶107 U/L，谷丙轉氨酶171.5 U/L；腎功能示尿酸538 mmol/L，尿素28.92 mmol/L，肌酐270.7 mmol/L；反復多次痰涂片找抗酸桿菌均陰性；血、胸水及腹水結核分支桿菌核酸檢測均<1 000.00 copy/mL。入院予以積極抗感染、護肝、升血細胞、輸血輸白蛋白、胸腔穿刺抽液、無創呼吸機輔助通氣、營養免疫支持等綜合治療，患者癥狀無明顯改善，3天后患者血高通量測序檢出結核分支桿菌復合群11個序列，骨髓結核分支桿菌核酸檢測1.00×103copy/mL，1周后復查胸腹部CT示雙肺彌漫性粟粒狀、斑片狀高密度影；心包腔積液；雙側胸腔積液(右側相對較多)并右下肺膨脹不全；腹膜炎改變，腹腔積液；肝、脾實質內強化減低灶：感染性病變？故加用腎上腺皮質激素減輕結核中毒癥狀，并逐步加用H、E、阿米卡星等抗結核藥物，此后患者發熱好轉，胸悶氣促癥狀減輕，肝腎功能恢復正常，白細胞、血小板逐步上升，病情相對好轉后轉出監護室進一步診治。

患者3，男，61歲，既往酒精性肝病、酒精性腦病。因“發熱、乏力、氣促3天，發現肺內病灶2天，意識障礙1天”于2020年8月4日入院?；颊?天前無明顯誘因出現發熱，體溫未測，伴乏力、氣促，次日被家人送至當地醫院就診，查頭胸腹CT平掃示腦萎縮，支氣管炎，雙肺多發斑片影、條索影，左上葉肺大泡，脂肪肝，全腹未見明顯其他異常；2次痰找抗酸桿菌陽性(2+～3+)；BNP 5 234.2 pg/mL。當地醫院診斷考慮“急性左心衰、繼發性肺結核”，給予抗感染、抗心衰等對癥處理，患者病情仍進行性加重，并出現意識障礙、胡言亂語等表現，遂轉入我科進一步治療。入科時患者仍有發熱、氣促，血氣分析示pH 7.34，PaCO218 mmHg，PaO256 mmHg，SaO287%；血常規示白細胞1.96×109/L，紅細胞2.72×1012/L，血紅蛋白濃度55g/L，血小板23×109/L，淋巴細胞絕對值0.2×109/L，中性細胞比率89.60；肝功能示總蛋白41 g/L，白蛋白18 g/L，白球比值0.8，總膽紅素104.60 mmol/L，直接膽紅素103.00 mmol/L，谷丙轉氨酶56 U/L，谷草轉氨酶202 U/L，總膽汁酸73.30 mmol/L；腎功能示尿素16.53 mmol/L，肌酐176 mmol/L，尿酸548 mmol/L；腦利鈉肽2 077 pg/mL；降鈣素原27.18 ng/mL。給予積極抗感染、護肝、強心、利尿、補充白蛋白、無創呼吸機輔助通氣等治療，并逐步加用H、E、莫西沙星、利奈唑胺抗結核。后患者血常規鏡檢發現異常細胞(原始細胞)，完善骨髓穿刺檢查，骨髓細胞學分析提示骨髓增生活躍，原粒比值升高，三系病態明顯，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)骨髓活檢考慮MDS；骨髓熒光原位雜交檢測提示基因存在5q-、-7、7q-。后患者病情逐步好轉，未再發熱，肝腎功能逐步恢復，生命體征相對平穩后轉血液科進一步治療。

患者4，男，19歲，既往體健。因“頭暈、乏力3天，腹痛、發熱2天”于2020年8月29日入院?；颊?天前無明顯誘因出現頭暈、乏力，2天前出現全腹部悶痛伴食欲下降，無惡心、嘔吐，肛門正常排氣排便，伴發熱，在學校醫務室測體溫39.5 ℃，無畏寒，無其他不適?；颊咦苑头桨狈油榘菲捌训厮{消炎片，癥狀無好轉。昨日中午因發現皮膚鞏膜黃染入住某市級綜合醫院，入院時血壓78/36 mmHg，抽血檢查提示肝腎功能不全、凝血功能障礙、貧血和血小板下降，胸腹部CT提示雙肺彌漫性粟粒狀結節影，考慮為血行播散型肺結核可能，可疑小腸腸管增厚伴腸系膜增粗：炎性病變？肝脾大，給予抗感染、擴容升壓、護肝等對癥支持治療，病情進行性惡化轉入我科。入科時患者精神極差，血常規示白細胞12.99×109/L，中性粒細胞比值94.9%，紅細胞3.32×1012/L，血紅蛋白70 g/L，血小板59×109/L；肝功能示總膽紅素175.37 mmol/L，直接膽紅素47.18 mmol/L，間接膽紅素128.19 mmol/L；腎功能示肌酐264.61 mmol/L，尿素氮25.09 mmol/L，尿酸554.16 mmol/L。凝血常規示活化部分凝血活酶時間59.5 s，凝血酶原時間測定18.6 s，國際標準比率1.56，凝血酶原活動度52%，凝血酶時間測定13 s，纖維蛋白原檢測5.42 g/L；降鈣素原170.19 ng/mL；γ-干擾素釋放試驗(+)。繼續給予積極抗感染、護肝退黃，升血小板、補液擴容并去甲腎上腺素持續泵入維持血壓等對癥支持等治療，并詳細追問病史得知患者曾于8月21日起下水田收割稻谷5天，雙下肢被稻谷割傷，因而不排除鉤端螺旋體病可能，因此進一步完善血高通量二代測序，檢出問號鉤端螺旋體，序列數233，百分比99%，從而確診“重型鉤端螺旋體病”，遂改青霉素治療，配合地塞米松防赫氏反應，患者癥狀快速緩解，8天后復查胸部CT提示雙肺彌漫性病灶明顯吸收，血小板、肝腎功能、凝血常規均恢復正常，給予H、R預防性化療方案治療，9月7日好轉出院。

2 討 論

結核病相關重癥患者是指結核病合并一個及以上器官功能衰竭。相關文獻指出，器官衰竭、膿毒癥、其他感染的存在以及延遲治療均是導致結核患者發展成為重癥患者的重要因素。結核病相關重癥患者死亡率高，盡管給予有效的治療，死亡率仍在15.5%～65.9%之間[2-6]。本文4例患者均符合上述結核病相關重癥患者病的特點。

此外，本文4例結核病相關重癥患者的臨床表現相似，均表現為發熱、血小板減少及肝功能衰竭，但實際病因各有不同?；颊?我科最終考慮為抗結核藥物所致藥物熱、藥物性血小板減少及藥物性肝腎損傷，并因血小板過低導致十二指腸潰瘍反復出血且止血困難，先后兩次出現失血性休克。此類嚴重抗結核藥物不良反應臨床發生率不高，但后果極其嚴重，需臨床醫生加以重視[7-8]?；颊?我科最終考慮為無反應性結核病，累及肺、骨髓、肝、脾、淋巴結、胸膜、腹膜、心包膜、聲帶等多個器官，此類情況是最嚴重的特殊類型的血行播散性結核病，臨床較為少見，高熱和全身中毒癥狀是主要表現，但因肺內改變明顯延遲或不典型，呼吸系統癥狀體征較少出現，導致診斷比較困難，臨床容易誤診漏診，多數起病急，進展快，持續高熱，全身器官受累，多在2周內死亡，預后不良[9-10]。該患者因診斷治療及時最終獲救?；颊?我科最終考慮繼發型肺結核合并MDS，其發熱為活動性結核病和感染所致，血小板減少為MDS所致，肝功能異常為酒精性肝病所致，腎功能異?？紤]重癥感染及腎前性因素所致。MDS是一組異質性克隆性造血干細胞疾病，骨髓內細胞增生，常同時或者先后出現紅細胞、粒細胞和巨核細胞發育異常的病態造血，具有轉化成急性白血病的風險[11]。MDS患者以50歲以上居多[11]，多數患者起病隱匿，典型特征是外周全血細胞減少，從而出現頭暈乏力、活動后心悸、出血、感染等相應癥狀。有文獻報道，結核病合并惡性血液病的發病率較低，約為1.0%～6.6%[12-13]；對于既往無明確MDS病史的結核病患者，很難早期就明確診斷兩種疾病，因此我們要綜合判斷血液系統異常是結核感染或藥物導致的不良反應，還是并發原發性血液疾病，以免造成診斷與治療上的延誤。但是在疑似或者確診結核病時，抗結核藥物的治療是首要和必須的，在密切監測藥物不良反應，同時積極輸血對癥治療的情況下，免疫抑制劑及抗結核藥物聯合應用一般不會影響MDS的療效及預后[14-15]?；颊?我科最終考慮結核潛伏感染合并鉤端螺旋體病，其發熱、血小板減少及肝功能衰竭均為鉤端螺旋體病所致，雙肺彌漫性病變考慮肺出血。該病診斷治療均不難，但臨床容易漏診誤診，臨床醫生需詳細了解病史，未及時診斷和治療的重癥患者死亡率較高[16-17]。本例患者因診斷治療及時最終痊愈。

在結核病的診治方面，本文4例患者也各不相同。首先，診斷方面，本文前3例患者均有活動性結核病的病原學或分子生物學確診依據，其中患者1為痰分支桿菌快培陽性，患者2為血高通量二代測序檢出結核分支桿菌復合群及骨髓結核分支桿菌核酸檢測陽性，患者3為2次痰找抗酸染色陽性，同時，3例患者均具有活動性肺結核的臨床表現及相應影像學表現?；颊?則僅有γ-干擾素釋放試驗(+)，而缺乏結核病相應的臨床癥狀及影像學表現，符合結核感染診斷依據[18-19]。其次，治療方面，患者1的首要治療為立即停用全部抗結核藥物，積極對抗藥物不良反應，在穩定病情的情況下盡量找出問題藥物?；颊?則需盡早給予抗結核治療，需在諸多用藥限制的情況下盡可能加強抗結核力度?；颊?應在選取恰當的抗結核藥物積極抗結核治療同時需兼顧MDS的診治?；颊?則是在重型鉤端螺旋體病得到良好控制后，給予預防性抗結核治療。

本文4例患者均好轉，及時的診斷及有效的治療是挽救患者生命的重要原因。在R.P.Duro等[20]學者的調查分析中，需要入住ICU的結核病相關重癥患者病患者死亡率高達約53.8%，死亡大多與器官衰竭有關，診斷及治療的延誤是另外一個非常重要的因素，因此，他們認為早期診斷和有效治療可以改善結核病相關重癥患者病的總體預后。

綜上所述，結核病相關重癥患者病情危重，合并癥復雜多樣，診斷和治療均十分困難，死亡率高，及時準確的診斷并給予正確有效的治療可以改善患者的臨床預后，因此臨床醫生應加強對結核病相關重癥患者的認識，仔細分析病情找到診治的關鍵，以盡量挽救患者的生命。