中醫藥治療糖尿病周圍神經病變的系統評價再評價

鐘琴，鮑夢婕，康林之，江虹

江西中醫藥大學護理學院，江西 南昌 330004

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的并發癥之一，發病率達60%～90%，運用單純神經生理學方法篩查DPN發現其發病率高達80%～100%［1］。主要表現為四肢末端感覺、運動障礙及疼痛、蟻樣感，甚至可見肌肉萎縮，嚴重影響患者生活質量［2-3］。目前西醫主要以一般治療、對癥治療和藥物治療為主，但缺乏特異性治療方案，而中醫藥在此凸顯了優勢［4-5］。近年來，針對中醫藥治療DPN的循證醫學研究不斷增加，國內外已公開發表多篇相關系統評價/Meta分析。本研究旨在通過對此類研究進行再評價，評估其方法學質量，并對其主要研究結果進行證據質量分級，以期為臨床實踐決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究類型與文獻語種基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價/Meta分析，語言限中、英文。

1.2 研究對象1）年齡≥18歲；2）符合1999年WHO確立的糖尿病周圍神經病變診斷標準者。

1.3 干預措施1）中醫藥療法（針刺、電針、艾灸、耳穴埋籽等）、中藥（中藥復方、中成藥、單味中藥等）及手法治療與常規治療對照；2）中醫藥療法+常規治療與單用常規治療對照。

1.4 排除標準1）重復發表的文獻；2）研究結果數據缺乏、模糊或無法獲取的文獻；3）會議摘要和評論。

1.5 檢索策略計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of science、Medline complete、中國生物醫學文獻數據庫（CMB）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）及中國維普全文數據庫（VIP）。英文檢索式：“diabetic polyneuropathy”or“diabetic peripheral neuropathy”or“DPN”and“systematic review”or“Meta-analysis”。中文檢索式：“糖尿病周圍神經病變”“系統評價”或“Meta分析”或“薈萃分析”或“循證評價”。檢索時間：自數據庫建立至2020年5月。同時手工檢索相關專業資料，包括期刊和會議論文，結合“滾雪球”方式進行文獻追溯。以CBM和Pubmed為例，檢索策略見表1。

表1 文獻檢索策略

1.6 資料提取和質量評價納入研究的資料提取和質量評價由2名研究者獨立完成。根據文獻內容制訂標準化表格獨立進行數據提取，包括納入文獻、發表時間、樣本量、干預措施、對照措施、質量評價工具、主要結局。采用AMSTAR工具［6］評價納入研究的方法學質量，共11項評價條目。采用GRADE系統工具［7］評價證據質量，包括：1）局限性：在隨機、分配隱藏和盲法方面存在偏倚；2）不一致性：不同研究可信區間重疊程度較差，I2較大；3）間接性：納入研究PICOS一致；4）不精確：樣本量小，可信區間較寬；5）發表偏倚：漏斗圖不對稱，或納入研究數量少，存在較大發表偏倚可能。資料提取和質量評價完成后2位研究者進行交叉檢驗核對，如遇分歧通過討論或研究小組集體仲裁解決。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索出相關文獻731篇。采用NoteExpress軟件去重后，獲得372篇，閱讀文題、摘要后排除326篇，初步納入47篇文獻。獲取全文深度閱讀進一步篩選，剔除文獻質量評價較低、不同中醫藥療法間比較及無法獲取數據的文獻34篇，最終納入文獻13篇。其中7篇中文，6篇英文；12篇期刊發表論文，1篇碩士學位論文。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征納入的13篇系統評價/Meta分析發表于2015—2020年。9篇［8，11-12，14-18］評價了中藥治療DPN的療效，3篇［9-10，19］報道了針灸治療DPN的效果，2篇［13，20］評價了穴位注射治療DPN的 療 效。13篇 文 獻 中8篇［8，11-13，16-18，20］采 用Cochrane系統進行納入文獻的方法學質量評價，5篇［9-10，14-15，19］采用Jadad量表評價手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具進行評定。納入研究的基本特征見表2。

表2 納入文獻基本特征

2.3 主要結局指標所有文獻均分析了中醫藥治療DPN的總體療效，12篇［8-12，14-20］評價結果顯示中醫藥治療DPN的療效優于對照組，1篇［13］雖為陽性結果，但指出對足三里穴位注射治療效果的判斷尚不成熟，無法確定其療效。11篇［8-16，19-20］文獻分析了中醫藥對DPN患者運動及感覺神經傳導速度改善的效果，2篇［13，15］顯示血府逐瘀湯治療DPN對尺神經感覺神經傳導速度及足三里穴位注射對運動神經傳導速度改善效果與對照組相當。2篇［8-9］文獻報道了中醫藥對DPN患者神經癥狀體征評分的改善優于對照組。1篇［17］文獻報道了中醫藥對DPN患者空腹血糖控制及血液流變學指標的影響，結果顯示黃芪桂枝五物湯對DPN患者空腹血糖控制及降低纖維蛋白原方面與對照組比較差異無統計學意義，但能降低其血漿黏度。8篇文獻報道了中醫藥治療DPN的不良事件。5篇［8，13，15，17，20］文獻報道無不良反應發生，3篇［12，14，18］報道了中醫藥治療DPN可能發生輕微副作用，如口渴、尿頻、腹瀉、惡心等。

2.4 納入文獻的質量評價僅1篇［8］文獻進行了注冊；1篇［10］文獻檢索策略存在漏洞；僅2篇［8，12］文獻充分考慮灰色文獻檢索；1篇［11］文獻納入研究的特征不完整；1篇［10］文獻結論推導不恰當；3篇［11，13，20］文獻未評估發表偏倚且未交代不做發表偏倚評估的原因；6篇［8，12-14，17-18］文獻報道了相關利益沖突。見圖2。

圖2 納入文獻AMSTAR評價結果

2.5 證據質量等級納入的13篇系統評價/Meta分析共包括52個結局指標，運用GRADE方法進行質量分級。其中中級證據5項，低級證據16項，極低極證據31項，見表3。

表3 納入文獻GRADE分級結果

續表3

3 討論

3.1 中醫藥治療DPN的有效性需進一步探討中醫藥注重從整體觀念、辨證論治、未病先防的視角治療DPN，對其形成了相對規律的辨證分型及豐富的治法方藥［21］。但目前針對中醫藥治療DPN有效性研究的結論尚存差異。多數研究結果顯示，中醫藥聯合西藥或單用治療DPN療效均優于常規西藥，有利于提高總有效率，改善患者神經傳導速度。有研究指出中醫藥治療DNP有效性雖均為陽性結果，但對中醫藥療效的判斷尚不成熟，其納入的原始研究質量水平普遍較低，可能存在較大發表偏倚，無足夠證據證明其真實療效［13］。同時研究表明中醫藥只能提高DPN患者部分神經傳導速度，其改善情況與常規西藥相比無明顯優勢［13，15］。但也指出中醫藥治療DPN的安全性不可否認［12］。因此對于中醫藥治療DPN的有效性仍需進一步研究探討。

3.2 中醫藥治療DPN系統評價/Meta分析的方法學質量有待提高高質量系統評價分析可為臨床實踐決策提供科學依據［22］，而運用系統評價/Meta分析的重要前提是有序可信的質量評價。本研究采用的AMSTAR質量評價工具通過縝密編制與考驗程序形成，其科學性及可靠性已得到廣泛認可［23］。本研究評價結果顯示，僅1篇文獻提前進行了注冊，提供了前期設計方案，提高了其前瞻性和嚴謹性；8%的文獻檢索策略存在漏洞，無法保證文獻的檢全率；85%的文獻未進行灰色文獻檢索，可能導致發表偏倚；8%的文獻納入研究的特征不完整，無法評估納入研究基線是否可比，且不利于追溯研究異質性來源，降低了證據的使用價值；8%的文獻結論推導不恰當，降低了證據的科學性；23%的文獻未評估發表偏倚且未交代不做發表偏倚評估的原因，若存在偏倚，則可能忽略陰性結果的整合，從而高估治療效果；54%的文獻未報道相關利益沖突，導致無法判斷其利益沖突是否會影響研究結果的真實性。

3.3 中醫藥治療DPN系統評價/Meta分析的證據強度較低本研究采用GRADE系統工具針對單個結局指標進行證據分級，結果發現除5個中級指標外，89%的文獻證據質量均為低級或極低級，表明系統評價結論與真實數值可能存在差異。降級最多的因素包括兩方面：研究的局限性和發表偏倚。研究局限性說明納入的原始研究在實驗設計和實施過程中存在較多漏洞，主要表現為不完整的隨機化及分配隱藏報告，不完善的盲法實施；納入文獻存在較嚴重發表偏倚，陰性結果報道極少，且不充分的灰色文獻檢索，可導致估計效應值［24］和基于小樣本RCT系統評價的偏倚風險增加［25］。此外，部分文獻原始研究的異質性、精確性方面存在較大風險，主要由于文獻納入與排除標準及檢索方式不合理造成。

3.4 研究的局限性及對未來研究的啟示首先，本研究僅檢索了中英文文獻，且未對紙質雜志進行檢索，存在文獻納入不全導致選擇性偏倚的可能。其次，納入研究所包含的干預措施復雜、差異性大，本研究無法進行定量合并分析。目前中醫藥治療DPN療效的系統評價/Meta分析方法學質量總體不高，證據水平較低。由于中醫藥研究多未遵循循證醫學要求設計試驗，導致證據等級過低，嚴重制約了中醫藥國際化發展，因此尚需要進行標準化、高質量、多中心、大樣本的研究來評價其療效和安全性。