中西醫結合治療兒童特發性矮小Meta分析

叢明，董丹，呂珂瑤，王雪峰，王廣海

中華醫學會兒科分會對于“矮小”的定義為：在相似生活環境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者(-2SD)，或低于第3百分位數(-1.88SD)者[1]。在當前階段，引起兒童矮小的確切病因診斷有多種，如內分泌障礙、各種器質性病變等。但仍有一部分矮小的患兒的病因診斷并不清楚，與有明確病因診斷的兒童矮小相比，特發性兒童矮小近年來逐漸得到了人們更多的關注。西醫對于特發性兒童矮小的發病機制尚未有明確闡述，在治療方式上也較為單一，多采用重組人生長激素及補充微量元素治療。有研究者提出，單純應用中醫或者西醫治療兒童特發性矮小都有其不足之處[2]，而中西醫結合治療則有其獨到之處，但是如何巧妙地將二者結合起來將是今后研究的重點與難點。

中醫對于符合西醫診斷的特發性矮小兒童從臟腑辨證著手，結合小兒的體質和發育的特殊性進行綜合辨證，根據綜合辨證結果施以中藥口服、穴位貼敷、推拿等中醫綜合治療的個性化方案，在常規使用西藥的基礎上聯合使用中醫藥后治療效果更加顯著。近幾年應用中醫西醫綜合治療特發性兒童矮小的臨床觀察逐漸增多，但目前尚缺乏相關的系統評價，本文采用Meta分析的形式，對中西醫結合治療特發性兒童矮小進行系統評價，給今后臨床上的治療和研究提供一定的參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在萬方數據庫(WANFANG)、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學數據庫(CBM)、PubMed上進行檢索，時間范圍為各文獻數據庫從建庫起至2022年5月31日，檢索的主要關鍵詞為矮小、矮身材、中西醫結合、中醫藥、臨床觀察、隨機等。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 治療兒童特發性矮小的臨床隨機對照試驗觀察且已經在國內期刊公開發表的文獻，研究應明確標明為兒童特發性矮小。

1.2.2 研究對象 符合特發性矮小明確診斷的患者：(1)身高符合矮小癥的診斷，即低于同年齡、性別、種族健康兒童身高均值2個標準差(-2SD)或處于第3百分位以下；(2)出生體質量正常，無全身性、內分泌性、營養性或染色體異常的表現；(3)骨齡正?；蛏杂醒舆t；(4)生長激素激發試驗峰值>10 μg/L；(5)染色體檢查未見明顯異常。

1.2.3 干預措施 對照組僅用西藥治療，試驗組此基礎上根據中醫辨證論治加以使用中藥、針灸治療、穴位貼敷及推拿等其他傳統中醫療法形成中醫西醫聯合治療。

1.2.4 結局指標 總有效率、身高、身高增長速率、體質量、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(insulin-like growth factor-binding protein-3，IGFBP-3)。

1.3 文獻排除標準 (1)綜述、名師經驗、會議總結、動物實驗、自身對照試驗等非隨機對照試驗研究；(2)非公開發表的碩博畢業論文；(3)隨機對照試驗的分組大于兩組；(4)研究對象為非特發性矮小患兒；(5)不符合矮小診斷標準的文獻；(6)干預措施非口服中藥、針灸治療、穴位推拿及貼敷等其他傳統中醫療法，而是安排運動計劃、改善日常飲食等其他生活方式干預；(7)文獻中數據的單位不明確；(8)相似文獻或無法獲取全文。

1.4 文獻篩選方法 研究者通過關鍵詞檢索后得到原始文獻先進行剔重初篩，再通過閱讀題目與摘要進行復篩，最后下載全文通篇閱讀決定最終納入研究的文獻，此過程均為研究人員各自獨立完成，如果有不同意見則尋求第三方人員進行協助仲裁。確定納入研究的文獻后對其進行所需特征統計。

1.5 質量評價方法 參考Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估表，對納入文獻的質量等級進行評估評價。

1.6 偏倚風險評估方法 應用Cochrane網站的RevMan 5.4.1提供的工具對文獻偏倚風險進行評估。評估的等級分為三個：偏倚低風險、偏倚未知風險、偏倚高風險。

1.7 統計學方法 應用Cochrane網站的RevMan 5.4.1軟件分析數據。此次對中西醫結合治療兒童特發性矮小的療效分析為臨床病例對照研究，屬于干預性試驗。數據分析方法的選擇時，根據數據的類型選用分析方法。本次分析涉及到二分類變量和連續型變量，分別采用比值比(odds ratio)和均數差(mean difference)進行分析，選擇95%可信區間。分析模型的選用則由數據異質性檢驗的結果決定，異質性較低的數據(P≥0.1，I2<50%)，則選固定效應模型(fixed effect)；異質性較高的數據(P<0.1，I2≥50%)，則選隨機效應模型(random effects)。對于同一結局指標若采用了不同計量方式或不同計量單位，則在該組數據分析中添加亞組，降低異質性以提高分析結果的準確性。分析后產生的結果用森林圖(forest plot)記錄。

2 結果

2.1 文獻情況

2.1.1 檢索結果 通過關鍵詞檢索后初步得到927篇文獻，剔重及按照納入標準進行篩選后共計有18篇隨機對照試驗文獻[3-20]納入最終的此次分析，語言皆為中文。具體的文獻篩選過程見圖1。

2.1.2 納入研究 18篇文獻中，最終納入分析的情況是：4篇分析總有效率，16篇分析身高(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長速率的有9篇)，11篇分析體質量(其中分析治療后最終體質量的有8篇、分析體質量增長量的有3篇)，9篇分析IGF-1水平，4篇分析IGFBP-3水平。納入分析的總樣本量為1 572例，其中觀察組和對照組分別有782例、790例。文獻的基本特征匯總見表1。

2.1.3 質量評價結果 9篇質量評價總分為4分，9篇質量評價總分為3分。具體得分詳情見表2。

2.1.4 風險評估結果 18篇文獻中，隨機分組方式正確的有9篇，屬低風險，9篇未記錄，屬未知風險。盲法和分配隱藏所有研究均未提及，屬未知風險。全部研究對實驗設計的結局指標都進行了完整的報道，屬低風險。風險詳情見圖2。

圖1 納入研究文獻篩選流程圖

圖2 偏倚風險評估結果

表2 納入研究質量評價內容及結果

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率的分析結果 納入的18篇文獻中，有4篇文獻記錄治療后的總有效率，觀察組與對照組分別有142、143例樣本，此為二分類變量的結局指標，采用OR分析，異質性檢驗結果為P=0.45，I2=0，用固定效應模型分析。得到的森林圖顯示：應用中醫西醫聯合治療患兒的總有效率顯著優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(OR=6.56，95%CI=3.43～12.55，Z=5.69，P<0.000 01)。森林圖見圖3。

圖3 總有效率分析森林圖

2.2.2 身高的分析結果 納入的18篇文獻中，共有16篇文獻記錄治療后身高或身高的增長速率(其中分析治療后最終身高的有11篇、分析身高生長速率的有9篇)，分析治療后最終身高的11篇中的觀察組491例樣本，對照組490例樣本，分析身高生長速率的9篇中的觀察組474例樣本，對照組484例樣本，都屬于連續型變量類數據，采用MD分析。分析最終身高的11組數據異質性檢驗結果為P=0.24，I2=21%，用固定效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中藥西藥聯合治療患兒的最終身高情況優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(MD=3.85，95%CI=3.40～4.30，Z=16.70，P<0.000 01)。分析身高增長速率的9組數據異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=97%，用隨機效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中醫西醫聯合治療患兒的身高增長速率優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(MD=2.10，95%CI=1.39～2.82，Z=5.80，P<0.000 01)。森林圖見圖4～5。

圖4 治療后最終身高分析森林圖

圖5 治療后身高增長速率分析森林圖

2.2.3 體質量的分析結果 納入的18篇文獻中，共有11篇文獻記錄治療后最終體質量或體質量的變化量(其中分析治療后最終體質量的有8篇、分析體質量變化量的有3篇)，分析治療后最終身高的8篇中的觀察組380例樣本，對照組378例樣本，分析體質量變化量的3篇中的觀察組154例樣本，對照組164例樣本，都屬于連續型變量類數據，采用MD分析。分析最終體質量的8組數據異質性檢驗結果為P<0.000 01，I2=92%，用隨機效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中醫西醫聯合治療患兒的最終體質量情況優于單純應用西藥的對照組，結果存在統計學意義(MD=2.55，95%CI=1.18～3.91)，Z=3.65，P=0.000 3)。分析體質量變化量的3組數據異質性檢驗結果為P=0.85，I2=0%，用固定效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中醫西醫聯合治療患兒的體質量變化量優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(MD=0.22，95%CI=0.19～0.26，Z=13.44，P<0.000 01)。森林圖見圖6～7。

圖6 治療后最終體質量分析圖

圖7 治療后體質量變化量分析圖

2.2.4 IGF-1水平的分析結果 納入的18篇文獻中，共有11篇文獻記錄治療后IGF-1或IGF-1的變化量，其中符合分析要求的有9篇，由于9篇文獻中，5篇的記錄方式為IGF-1水平終值(觀察組244例樣本，對照組241例樣本)，4篇的記錄方式為治療期間的IGF-1水平變化值(觀察組137例樣本，對照組138例樣本)，因此對該組數據進行分組采用亞組分析的方式，此屬于連續型變量的數據，采用SMD分析，最終異質性檢驗后P<0.000 01，I2=97.2%，選用隨機效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中醫西醫聯合治療患兒的IGF-1提升水平優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(SMD=2.65，95%CI=1.63～3.67，Z=5.12，P<0.000 01)。森林圖見圖8。

2.2.5 IGFBP-3水平的分析結果 納入的18篇文獻中，共有9篇文獻記錄治療后IGFBP-3或IGFBP-3的變化量，其中符合分析要求的有4篇，均為IGFBP-3水平最終值，其中觀察組126例樣本，對照組123例樣本，此結局指標屬于連續型變量，采用MD分析，異質性檢驗后P=0.49，I2=0%，選用固定效應模型分析。得到的森林圖顯示，應用中醫西醫聯合治療患兒的IGFBP-3提升水平優于單純西醫治療的對照組，結果存在統計學意義(MD=390.41，95%CI=323.39～457.43，Z=11.42，P<0.000 01)。森林圖見圖9。

2.3 中醫藥療法使用情況 納入研究的18篇文獻中，有14篇應用了中藥口服，其中使用頻次較高的基礎方有補腎地黃丸、四君子湯、六君子湯；有3篇文獻應用了穴位貼敷，有4篇文獻應用了穴位按摩推拿。

3 討論

從各大文獻數據庫的發文趨勢來看，近五年來對于特發性兒童矮小的觀察與研究在逐年增多，該病在各醫院生長發育門診的就診數量也在提升，說明臨床工作者和患兒的父母對不明機制的特發性兒童矮小的重視度在提高。本次分析的結局指標中，研究的總有效率概括性的總結了中醫與西醫的治療方法聯合使用時的顯著效果；而治療后最終身高、身高增長速率以及體質量的變化情況是最為直觀、便捷的觀察指標，直接反映了聯合中醫中藥綜合療法在治療兒童特發性矮小時的確切臨床療效，證明使用中醫藥干預兒童特發性矮小有臨床推廣使用的價值。人生長激素大部分功能是通過IGF介導的，二者之間可以相互影響，其中又以IGF-1、IGFBP-3與生長激素的關系最為密切[21]，所以選擇其為間接的檢驗指標，研究表明特發性矮小的患兒血清IGF-1水平和IGFBP-3水平均低于正常兒童，且該指標的水平與生長狀況顯著相關[22]。在分析IGF-1與IGFBP-3的研究中，均提示了中西醫聯合治療組的IGF-1與IGFBP-3水平明顯高于對照組，更加佐證了中醫中藥綜合療法在治療特發性兒童矮小方面的臨床效果。有研究者提出了兒童特發性矮小在中醫方面的病因[23]，主要責于腎之先天、脾之后天、肝之疏泄、情志改變以及天人相應的外界環境。由此可見，與該病相關的臟腑主要是脾、腎、肝，納入的研究中在對患兒進行辨證時，皆是從脾、腎、肝進行辨證論治。脾在體合肉主四肢，在《素問·五藏生成》中有這樣的記載：“脾主運化水谷之精，以生養肌肉?！逼饨⊥染⒌靡詴惩ㄝ敳贾寥砀魈幨辜∪馑闹玫匠渥愕酿B分而正常生長；腎在體合骨主藏精生髓，腎之精氣不僅與人體生長發育關系緊密，而且是人體骨髓化生之源，《素問》中有云，“腎主身之骨髓”、“女子七歲腎氣盛齒更發長”、“丈夫八歲腎氣實發長齒更”，說明腎氣充盛與否在兒童成長的過程中發揮十分關鍵的作用；肝在體合筋主疏泄，筋連接于人體各關節肌肉，得津血的濡養而靈活運動，兒童的飲食與情緒變化與其生長發育也是密不可分，而肝氣暢達疏泄正是影響脾胃氣機與情志的一大因素。脾腎肝三臟相輔相成共司人體肌肉筋骨發育，故脾氣健旺、腎氣充盛、肝氣條達是小兒成長發育的關鍵。脾、腎、肝三者之間，腎主先天，脾主后天，先天資后天，后天養先天，兒童在生長發育的過程中，少不了先天與后天的相互滋生來促進其成長；脾土生肝木，肝木太過亦將制約脾土，肝脾協調才有助于二者生理功能的正常發揮；肝腎之間，腎陰滋肝陰，腎陽助肝陽，二者互相滋養與牽制，陰陽平衡才更加有利于兒童發育成長。通過小兒“三有余四不足”的生理特點，我們知道其脾腎常不足，故脾腎常補之，而肝其性為剛臟主升發，有體陰而用陽之特性，故肝常柔之。納入的研究中，從基礎方使用情況統計結果來看，補腎地黃丸、四君子湯、六君子湯使用頻率較高，補腎地黃丸脾、腎、肝三陰并補，有資先天、補后天、柔肝陰之效，對于或先天不足、或后天失養、或肝陰不足皆有一定療效；四君子和六君子益氣健脾，對后天因為脾胃虛弱生化乏源的糾正效果較好。由此可見，在中醫診療方面，醫者對從脾、腎、肝三臟進行辨證論治有一定的共識性。臨床上中醫中藥對患兒進行辨證施藥以促進其身高增長，不僅對現癥有了改善，也從根本上調理了患兒的體質，這是單純使用西醫治療所達不到的效果。在西醫治療方面，已有試驗研究發現，特發性矮小癥患兒體內并不缺乏生長激素，而是機體對生長激素的反應不夠敏感[24]，所以筆者認為對于特發性矮小患兒的臨床治療方案有待進一步完善。此次分析的18篇隨機對照試驗研究中，結果顯示中醫西醫聯合治療的觀察組在總有效率、身高與體質量的增長、血清IGF-1與IGFBP-3水平的提升都明顯優于單純應用西醫的對照組，證實了中醫中藥綜合療法在治療兒童特發性矮小上有確切的臨床效果，說明中醫中藥綜合療法對于治療兒童特發性矮小的作用不可忽視，今后在特發性兒童矮小的臨床治療時，可以考慮加入中醫中藥，助于得到更好的臨床療效。

圖8 治療后IGF-1水平分析森林圖

圖9 治療后IGFBP-3水平分析森林圖