S（+）-氯胺酮用于臨床麻醉鎮痛的研究進展

袁思敏，孫愛麗，翟宇佳

深圳市羅湖區人民醫院麻醉科，廣東深圳 518000

氯胺酮自1962 年被合成，作為一種苯環己哌啶類藥物，因不會引起苯環己哌啶相關的嚴重精神不良反應，更適用于臨床麻醉。在其首次用于人體的臨床試驗中，氯胺酮可快速誘導麻醉并發揮有效鎮痛作用，展示出其安全且起效迅速的優勢［1］。藥用氯胺酮實際上是由其兩個光學異構體S（+）-氯胺酮、R（-）-氯胺酮組成的外消旋混合物［2］。S（+）-氯胺酮被認為是氯胺酮的高活性異構體，麻醉強度是R（-）-氯胺酮的3~4 倍，因而在20 世紀90 年代早期開始嘗試將其用于臨床麻醉和鎮痛［3］。本文將S（+）-氯胺酮用于麻醉鎮痛的相關研究進行綜述，以期為S（+）-氯胺酮的臨床應用提供進一步的理論依據。

1 S（+）-氯胺酮的分子作用機制

對S（+）-氯胺酮作用機制的相關研究證實，S（+）-氯胺酮具有廣譜的藥理學作用，能夠作用于多種細胞內分子途徑進而發揮其神經調控功能。

作為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的非競爭性抑制劑，S（+）-氯胺酮可通過抑制腦部及脊髓神經元細胞上的NMDA 受體，實現作用對象的分離麻醉、記憶缺失、感知抑制及痛覺缺失［4］。NMDA 受體以離子通道的形式接受信號分子刺激并形成胞內信號來參與痛覺的傳導和調控，在中樞敏感化和脊髓敏感化等慢性疼痛形成過程中有重要作用［5］。在機體受傷的情況下，神經突觸上的NMDA 受體可被急性疼痛信號分子谷氨酸激活并打開離子通道，引起神經細胞Ca2+的內流，進而激活細胞內二級信號分子的產生。二級信號分子可進一步刺激突觸前谷氨酸的釋放進而形成疼痛信號的正反饋，導致痛覺過敏的發生［6］。而S（+）-氯胺酮對NMDA 的非競爭性抑制，可減少Ca2+通道的打開頻率，縮短打開時間，阻止Ca2+的內流［7］。因此S（+）-氯胺酮可阻止由創傷引起的急性疼痛轉化為慢性疼痛這一過程。

氯胺酮可通過結合μ-、δ-、κ-阿片受體來發揮鎮痛作用，且S（+）-氯胺酮與這些受體的親和力是R（-）-氯胺酮的2~3 倍［2］。因此在靜脈輸注阿片類藥物進行麻醉時加入氯胺酮，可在減少阿片類藥物用量的同時實現較好的鎮痛效果，減少由阿片類藥物引起的副反應［8］，且相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮的有效劑量更低，安全性更高。

此外，有研究發現，S（+）-氯胺酮還可通過抑制超極化激活環核苷酸門控通道蛋白道誘導入睡；通過抑制電壓門控鈉通道降低副交感神經活性、實現局部麻醉；通過抑制大電導鉀離子通道實現對神經病理性疼痛的鎮痛效果［3］。

2 S（+）-氯胺酮的代謝途徑及主要代謝物

S（+）-氯胺酮和R（-）-氯胺酮在機體中通過相同的途徑被代謝。氯胺酮分子在細胞中可被細胞色素P450（CYP）酶超家族代謝形成諾氯胺酮，再進一步代謝形成脫氫諾氯胺酮（DHNK）、羥基氯胺酮（HK）或羥基諾氯胺酮（HNK）。以S（+）-氯胺酮為例，經CYP 酶超家族中的CYP-3A4 或CYP-2B6 去甲基化作用后轉化為S（+）-諾氯胺酮；而后在CYP-2A6 的羥基化作用下，S（+）-諾氯胺酮轉化為（2S，6S）-HNK，也是S（+）-氯胺酮進入體內后在血漿中的主要HNK 代謝物。CYP-2A6還能直接羥基化S（+）-氯胺酮形成（2S，6S）-HK，后者再進一步被代謝形成（2S，6S）-HNK［9-10］。動物模型實驗研究表明，S（+）-諾氯胺酮具有較強的抗抑郁作用，且不具有其前體S（+）-氯胺酮引起行為異常的不良反應，因此被認為是有前景的抗抑郁藥物分子［11］。

3 S（+）-氯胺酮的臨床藥代動力學特征

因同時具備水溶性及脂溶性，氯胺酮分子可被人體高效吸收，且氯胺酮與血漿蛋白的結合率較低（10%~30%）［12］，進入循環系統后可迅速分布進入腦部及其他血流灌注豐富的組織中。人體中，外消旋氯胺酮和S（+）-氯胺酮使個體失去意識的有效血漿濃度分別為（241±90）、（111±30）ng/mL，而個體恢復意識的有效血漿濃度分別為（148±46）、（75±21）ng/mL［13］。在圍手術期使用時，氯胺酮可以迅速起到全身麻醉和鎮痛的效果，且相比于外消旋氯胺酮，S（+）-氯胺酮的起效更為迅速。

作為脂溶性分子，氯胺酮有較大的穩態分布容積（160~550 L/70 kg），其系統清除率與肝臟血流速度接近，而機體衰老或肝硬化導致的肝臟血流速度變慢會降低氯胺酮的清除率［14］。此外，氯胺酮在人體有較短的血漿半衰期（2~4 h）和持續輸注半衰期，用于靜脈注射麻醉時患者復蘇時間短［4，15］。值得注意的是，純S（+）-氯胺酮的系統清除率顯著高于外消旋氯胺酮［16］。相對應的，使用S（+）-氯胺酮進行麻醉，患者蘇醒時間要短于使用R（-）-氯胺酮或外消旋氯胺酮［17］。另一方面，使用S（+）-氯胺酮麻醉的患者，其躁動的概率要小于使用R（-）-氯胺酮的患者，這可能與S（+）-氯胺酮對NMDA 受體的親和力要強于R（-）-氯胺酮有關［18］。

4 S（+）-氯胺酮對心血管及免疫功能的影響

與其他靜脈注射麻醉藥物不同，氯胺酮能通過中樞交感神經刺激和抑制神經兒茶酚胺攝取的作用維持心輸出量，尤其適用于血流動力學不穩定的手術患者［19］。一項涉及非心血管手術患者的早期研究提出，氯胺酮對心肌細胞有直接的激動作用［20］。而另一項基于健康志愿者的臨床研究表明，血液濃度為40~320 ng/mL 的S（+）-氯胺酮能夠有效提高40%~50%的心輸出量［21］。在冠狀動脈旁路移植術中，使用S（+）-氯胺酮進行麻醉的患者術后血漿中心肌鈣蛋白T 相較于使用舒芬太尼的患者顯著更低，提示S（+）-氯胺酮對患者心肌有保護作用［22］。

體外實驗中，氯胺酮能夠抑制中性粒細胞的活化，降低內毒素刺激下的血細胞產生的促炎細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8）的水平［23-24］。臨床研究也發現，在體外循環下的冠狀動脈手術中使用氯胺酮進行麻醉，可減少患者血液中中性粒細胞的活化，降低IL-6 水平，并與患者預后相關［25］。氯胺酮治療抑郁癥的臨床研究表明，氯胺酮顯著下調了患者外周血中的γ 干擾素、IL-10、IL1-β 等14 個細胞因子水平，且IL-17A、IL-6 的水平與患者癥狀改善程度呈正相關［26］。以上研究提示，氯胺酮對機體免疫系統具有抗炎調控作用，應用于手術麻醉可改善患者的預后。而S（+）-氯胺酮在免疫調節作用上是否比R（-）-氯胺酮和外消旋氯胺酮更有優勢，還需進一步研究證明。

5 S（+）-氯胺酮對神經系統的影響

目前，尚無足夠臨床證據可確定氯胺酮用于臨床麻醉是否對人體神經系統會造成弊大于利又或者相反的影響。由于氯胺酮被廣泛應用于小兒麻醉，其對發育中的大腦造成負面影響的可能性引起擔憂。曾有體外實驗研究發現，在氯胺酮的作用下，人的神經干細胞24 小時內會出現明顯的凋亡現象［27］。部分動物體內實驗證據也提示，氯胺酮對大腦皮層神經元具有破壞作用［28］。但同時，在缺氧缺血或創傷性腦損傷動物模型中的研究發現，氯胺酮尤其是S（+）-氯胺酮具有神經保護作用［29］，其原因可能是氯胺酮可通過抑制NMDA 受體的活化，削弱興奮毒性信號進而減少神經元的凋亡；通過緩解組織創傷導致的系統性炎癥從而減少炎癥對腦部細胞的破壞；還可通過交感神經的激活維持腦部灌注壓穩定［30］。值得一提的是，致幻、譫妄、多夢等精神不良反應雖是外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮麻醉中的常見缺點，但在使用低劑量（0.125~0.25 mg/kg）S（+）-氯胺酮的麻醉中卻很少見［31］。因此，考慮到潛在的神經系統相關不良反應，目前用于臨床麻醉尤其是小兒麻醉時，相比于外消旋氯胺酮或R（-）-氯胺酮，S（+）-氯胺酮可能更為安全。

6 S（+）-氯胺酮對術后慢性疼痛的預防作用

統計數據表明，10%~50%的外科手術患者會在術后伴隨長期的慢性疼痛［32］。截肢、胸腔切除術和乳房切除術后的長期疼痛通常是由醫源性神經損傷引起的。鑒于氯胺酮抑制NMDA 受體活化及消除中樞神經敏感化的作用，在圍手術期使用氯胺酮是否能夠預防術后慢性疼痛發生，兩項隨機對照臨床試驗（RCT）結果顯示，在圍手術期使用靜脈注射或椎管內注射的外消旋氯胺酮并未減少開胸手術術后慢性疼痛的發生［33-34］。另外，兩項系統性綜述通過統計在圍手術期使用低劑量靜脈注射或椎管內注射外消旋氯胺酮的RCT 數據也發現，氯胺酮的使用似乎并不會顯著降低術后慢性疼痛的發生率［35-36］。然而，當只對其中以靜脈注射的方式使用氯胺酮的臨床研究數據進行薈萃分析，則發現靜脈注射外消旋氯胺酮可使術后3 個月內慢性疼痛的發生率降低25%，6 個月內的慢性疼痛發生率降低30%［35］。因此，雖然目前還沒有足夠臨床證據支持S（+）-氯胺酮在圍手術期的使用能夠預防術后慢性疼痛的發生，但靜脈注射氯胺酮可能是預防術后慢性疼痛（或至少在某些手術中）可行的一種方式。

S（+）-氯胺酮作為氯胺酮的高活性光學異構體，能夠以更強的親和力結合NMDA 受體及阿片類受體，從而能夠在相同劑量下實現比R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮更高的麻醉及鎮痛強度，應用于臨床麻醉時可減少阿片類藥物的用量及其伴隨的不良反應；S（+）-氯胺酮與R（-）-氯胺酮具有相同的代謝途徑及相似的臨床藥代動力學特征，但S（+）-氯胺酮實現麻醉的起效濃度更低，且系統清除率更高，用于臨床麻醉時患者發生躁動等不良反應的比例較低。同時，S（+）-氯胺酮的神經毒性也要弱于R（-）-氯胺酮及外消旋氯胺酮，展現出該光學異構體用于臨床麻醉鎮痛的優勢。此外，S（+）-氯胺酮用于圍手術期麻醉鎮痛對血流動力學不穩定的患者有一定的心血管保護作用。已有研究提示氯胺酮在免疫調節和預防術后慢性疼痛方面的積極作用，外消旋氯胺酮針對免疫系統的抗炎調控作用可改善患者預后，靜脈注射外消旋氯胺酮可降低患者術后慢性疼痛的發生。然而，目前的臨床證據尚不足以確定S（+）-氯胺酮這一異構體在免疫調節和預防術后慢性疼痛方面的效果，一個重要原因是目前仍缺少足夠的針對S（+）-氯胺酮（而不是外消旋氯胺酮）麻醉及鎮痛效果的臨床研究數據。未來更多圍繞S（+）-氯胺酮相關功能的臨床研究值得繼續關注。