MRI 灌注定量分析對非腫塊強化乳腺病變的診斷價值

趙霞 李秉營 時光喜 鄒瑞琪 王寧

乳腺MRI 非腫塊強化（non-mass enhancement，NME）病變形態松散不規則，其間可夾雜正常腺體及脂肪組織，缺乏特征性表現，易造成誤診、漏診。無論從現有的乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）描述的形態特征、其他表示形態特點定性或者定量特征，還是定量的經典數學模型中提取的動力學參數，臨床工作中單一特征類型的應用對這類病變的檢出、描述和診斷都極具挑戰性［1］。準確評估NME乳腺疾病范圍，獲得預后特征仍是亟待解決的難點。動態對比增強MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）是乳腺病變檢查的常規影像手段，可無創地獲取半定量及定量血流動力學特征以及容量轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數（rate constant，Kep）等用于預測病變組織內部的生物學侵襲性。本文回顧性分析56 例NME 乳腺病變的DCE-MRI 影像資料，探討DCE-MRI 對NME乳腺病變良惡性的鑒別診斷價值及診斷效能，以提高NME 乳腺病變診斷準確性。

資料與方法

1.一般資料

回顧性收集2021 年1 月～12 月我院收治的56 例NME 乳腺病變患者臨床和MRI 影像資料。均為女性，年齡27～76 歲，中位年齡43 歲。納入標準：（1）均經超聲診斷懷疑為乳腺病變，且動態對比增強MRI 檢查均顯示為非腫塊強化病變，圖像清晰并可測量；（2）既往未經過穿刺活檢或放化療等診療措施，并于MRI 檢查后1 周內行手術或穿刺活檢獲得明確的病理結果?；颊咴跈z查前簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會審查通過。

2.檢查方法

采用GE Signa Pioneer 3.0 T MRI 掃描儀和8通道乳腺專用相控陣表面線圈及多通道并行采集技術?；颊呷「┡P位，雙側乳腺自然懸垂并固定于線圈中。掃描序列包括軸位T1WI、T2WI 以及DWI（b=0、800 s/mm2）以及動態增強掃描MRI。動態增強掃描采用三維容積超快速動態成像T1WI 脂肪抑制序列（differential subsampling with cartesian ordering，DISCO），共計掃描28 個時相，第一時相為蒙片掃描時間為54 s，隨后開始動態增強掃描，每一時相為18.8 s，總采集時間為561.6 s，各期之間為無間隔掃描。具體掃描參數如下：TR 5.6 s，TE 最小值，翻轉角15 度，體素1.2×1.2 mm，視野為36 cm×36 cm，層厚1.2 mm，相位編碼方向為前后方向A/P，采集次數1 次，矩陣尺寸為300×300，帶寬125。動態增強掃描2 期之后靜脈團注對比劑釓布醇注射液（加樂顯，拜耳），劑量0.2 ml/kg，注射流率2 ml/s，隨后以相同流率追加20 ml 生理鹽水沖管。

3.圖像分析

所有圖像處理工作在GE AW 4.7 工作站上完成，由兩位工作10 年以上的MRI 診斷醫師完成圖像后處理。病變內參數均測量3 次取其平均值；勾畫興趣區（region of interest，ROI）時需盡量避開出血、壞死、囊性灶，選擇病灶強化最快、最明顯區域［2］。ROI 面積不小于50 mm2。

利用Ready View 軟件觀察NME 病變進行動態增強掃描的分布方式并測量病變的最大徑，隨后獲取病變的時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型并測量半定量血流動力學特征參數早期強化率（early enhancement ratio，EER）、晚期強化率（late enhancement ratio，LER），計算公式為：

注：公式中SI（signal intensity）為增強前基線信號強度，SIearly為增強后91.6 s 時病變信號強度值，SIlate為增強后450 s時病變信號強度值

利用Gen IQ 軟件測量病變內各項灌注參數，包括Ktrans、Kep、最大增強斜率（maximum slope of increase，MSI，mmol/s）、對比劑濃度時間曲線下的90 s 時的初始區域（initial area under the gadolinium curve，IAUGC）、對比增強比（contrast enhancement ratio，CER）、血管外細胞外間隙的容積（extravascular extracellular volume fraction，Ve）。其中預設T1校正值為900 ms，血管輸入函數VIF 采用Model Based模式。Ktrans是對比劑從血管內擴散到血管外細胞外間隙的正向滲透速率，Kep是對比劑從血管外細胞外間隙回流到血管內的滲透速率。二者之間存在以下關系：

4.統計分析

采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以表示，良/惡性組間的比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料用M（Q1，Q3）表示，良/惡性組間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗。通過繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線獲取各項MRI特征參數的曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度及特異度等用以評價其診斷效能。應用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）評價兩名醫師測量的各項參數的一致性（ICC 大于等于0.75 為高度一致，ICC 為0.4～0.75 之間為中度一致，ICC 小于0.4 為一致性較低）。P＜0.05為差異具有統計學意義。以上均行方差齊性檢驗。

結果

56 例NME 乳腺病變患者，病理為良性者33例，包括單純性腺病6 例、硬化性腺病2 例、增生性病變伴局部纖維腺瘤樣結構8 例、小葉性肉芽腫性乳腺炎8 例、非特異性肉芽腫性乳腺炎6 例、慢性乳腺炎3 例。病理為惡性者23 例，包括浸潤性導管癌6 例、浸潤性小葉癌8 例、浸潤性實性乳頭狀癌1 例、中-高級別導管內癌4 例、高級別導管內癌3 例、高級別導管內炎伴浸潤性導管癌1例。按照非腫塊強化的分布方式進行分類，良性病變中段性分布有1 例（慢性炎細胞浸潤伴導管擴張），局灶分布6 例（增生性病變5 例，乳腺慢性炎1 例），區域分布13（單純性腺病1 例，乳腺增生1例，乳腺炎11 例），多區域分布10 例（增生性病變4 例，腺病1 例，乳腺炎5 例），彌漫分布3 例（增生2 例，乳腺炎1 例）。按照非腫塊強化的分布方式進行分類，惡性病變中線狀分布1 例，為浸潤性導管癌伴低乳頭狀型導管內癌；段狀分布2 例，為浸潤性導管癌；局灶分布1 例，為浸潤性癌；區域分布12 例（高級別導管內癌7 例，浸潤性乳腺癌4 例，浸潤癌伴高級別導管內癌成分1 例）；多區域分布7 例（浸潤性癌6 例，中-高級別導管內癌，局部可見散在小腺體需免疫組化排除浸潤1 例）。良性病變的最大徑為（63.787±29.853）mm，惡性病變的最大徑為（46.859±17.497）mm。病變最大徑的組間差異t 檢驗顯示組間差異具有統計學意義（P=0.02）。

兩名醫師測量各項參數間的一致性分析：統計分析結果顯示EER 和LER 均具有較高的一致 性（ICC 分別為0.907、0.836）。Kep和Ktrans、MSI、IAUGC、CER 均具有較高的一致性（ICC 分別為0.927、0.917、0.962、0.902、0.931）。

良性NME 乳腺病變EER 明顯低于惡性病變，組間差異具有統計學意義（P=0.002），LER 的組間差異無統計學意義（P=0.247）。惡性NME 乳腺病變的Kep、Ktrans、MSI、IAUGC、CER 等均高于良性病變，且差異具有統計學意義（P≤0.001）（表1，圖1、2）。ROC 曲線顯示半定量血流動力學特征中，EER 的診斷效能優于LER。定量特征參數診斷效能明顯優于半定量特征，其中以Kep和Ktrans診斷效能較高（表2，圖3）。

表2 各項DCE-MRI 特征對NME 乳腺病變的診斷效能

圖1 女，45 歲，右側乳腺內上及外上象限NME 病變，病理為浸潤性小葉癌。a)動態增強掃描對比劑注入后91.6 s 時的強化圖像；b)TIC曲線；c)灌注偽彩圖圖2 女，40 歲，右側乳腺內上及外上象限NME 病變，病理為囊性增生病伴導管內乳頭狀瘤，部分導管上皮增生、鈣化。a)動態增強掃描對比劑注入后91.6 s 時的強化圖像；b)TIC 曲線；c)灌注偽彩圖

圖3 動態 增強掃描參數的ROC 分析。a)EER 和LER 的ROC 分析；b)Kep、Ktrans、MSI、IAUGC 的ROC 分析

表1 NME 乳腺病變DCE-MRI 各項參數分析

討論

1.NME 乳腺病變影像診斷現狀

乳腺NME 是較為特殊的一種病變，病變內可以夾雜正常腺體組織，與鄰近腺體組織分界不清，具有復雜的組織病理學和生物學特征，對其良惡性的鑒別診斷具有一定挑戰性［1］。既往針對NME病變，臨床多采用鉬靶或超聲復診，但經研究發現，其診斷敏感度較低，應用效果一般。隨著DCE-MRI 逐漸應用于NME 乳腺病變診斷中，利用對比劑對乳腺病變組織進行廓清，使乳腺病變組織與周圍組織的界限更加清晰，可以檢查患者病變部位內的強化特點、病變邊緣、大小及位置等，可準確反映病變的形態學特征，為臨床診治提供重要參考依據［3］，還可獲取血流動力學特征以及灌注特征（Ktrans、Kep）反映病變微環境的血流動力學、新生血管密度以及血管通透性特征進行量化診斷［4］，是預測腫瘤血管生成和侵襲性的潛在成像生物標志物［5］。

美國放射學會2013 年第5 版MRI BI-RADS分類［6］中提到乳腺非腫塊強化是指不同于周圍正常乳腺實質強化、沒有明確邊界的強化區域，無法像腫塊一樣勾畫出三維輪廓，一般無明顯占位效應，常有脂肪或正常組織夾雜其間，同時推薦掃描協議包含DCE-MRI 序列，并將DCE-MRI 參數作為區分良惡性的重要信息。因此本研究中選擇應用2D ROI 進行各項參數測量。腫瘤內的血管生成與惡性程度密切相關。與正常供血血管相比，腫瘤新生血管密度更大且分布不均勻，內皮細胞基底膜發育不完整，血管壁通透性更強。病變血流動力學特征與病變微循環中血管密度、毛細血管壁的通透性及腫瘤間質的壓力等因素均有關。需要注意的是，NME 乳腺惡性病變中夾雜存在正常腺體，病變由新生腫瘤血管和正常腺體內發育完善的血管共同供血，而且部分良性病變血流灌注亦可較豐富（如纖維腺瘤、炎性病變等），與惡性病變之間存在重疊［7］。在臨床工作中對乳腺病變性質的判斷需要結合病變的形態、強化特點、MSI 和血流動力學特征等信息進行綜合分析［8］。有研究證實NME 良惡性組間TIC 類型差異無統計學意義，因此建議TIC 類型僅作為鑒別乳腺非腫塊病變良惡性的次要標準［9,10］。TIC 曲線可靠性較差的原因可能是：（1）血流量、毛細血管通透性、血管密度、血管外細胞外間隙等多種因素影響均可對TIC 曲線類型產生影響；（2）繪制ROI 測量過程中很難完全避開正常乳腺組織［11］。

2.DCE-MRI 灌注參數對NME 乳腺病變的價值

周健等［12］的研究結果顯示，DCE-MRI 影像特征評價應以增強早期（2 min）為宜，因為過早對比劑還未充分進入病灶，過遲（延遲期）則常因病變內夾雜的或者周圍的纖維腺體或增生腺體強化，掩蓋病變原來的形態而導致誤判。本研究采用EER、LER 以及CER 等影像特征反映病變內的血流動力學，目的就在于避免背景實質強化的干擾以及TIC 曲線對NME 病變良惡性判斷的影響。結果顯示，NME 乳腺惡性病變的EER、CER 明顯高于良性病變，與既往研究［12-14］結果一致。LER 的組間差異無明顯統計學意義，提示TIC 曲線類型對鑒別NME 乳腺病變的良、惡性價值有限，與李娜等［15］的研究結果一致?？赡芘c惡性病變中微血管密度更大、毛細血管壁基底膜不完善、通透性更高導致對比劑流入速度更快有關。Mori 等［16］對77 例乳腺NME 病變行DCE-MRI 掃描，分別獲得早期和延遲期信號增強比，運用ROC 曲線分析的結果顯示二者用于病變良惡性鑒別診斷的ROC AUC均為0.81。本研究結果顯示，EER 的診斷效能優于LER（準確度分別為74.4%、63.5%），但總體診斷效能稍低于Mori 等［16］的研究結果，可能與樣本量小、入組偏倚有關。

本研究基于DCE-MRI 定量分析技術獲得NME 病變的半定量及定量影像學特征，結果顯示定量特征如Kep、Ve、Ktrans等在惡性病變中顯著高于良性病變且差異有統計學意義，證實DCE-MRI 定量參數鑒別乳腺NME 良性與惡性具有一定價值，與前人的研究［17-20］結果相一致。分析原因可能是與腫瘤細胞刺激了新血管生成，血管內皮細胞增多、血流阻力降低形成的高灌注的病理生理基礎密切相關［21］。

3.DCE-MRI 灌注參數對NME 乳腺病變診斷效能的ROC 曲線分析

本研究中ROC 分析結果顯示，Ktrans、Kep在乳腺NME 病變良惡性鑒別診斷中具有良好的診斷效能，提示灌注參數可以更好地描述NME 乳腺病變內的血管生成及血管壁滲透性特征。同時，本研究在部分急性乳腺炎病變中也可見到高灌注狀態（Ktrans、Kep顯著升高），與李振宇等［22］的研究結果一致?？墒且驗檠仔圆∽兇嬖诰衷钚匀芙鈮乃?、蜂窩狀膿腔形成，導致血管壁結構破壞，血管壁通透性增加，同時炎性反應使得腺體組織充血腫脹，炎性細胞浸潤可以刺激血管生成，增加病變內的新生血管數量的同時擴張血管腔。

本研究的局限性：（1）為單中心回顧性研究且樣本量較小，存在選擇性偏倚；（2）采用2D ROI 手動勾畫技術，先進性存在不足，所畫ROI 沒有將病變的整個實性部分包含在內不能代表整個腫瘤，可以嘗試采用全腫瘤的3D ROI 半自動勾畫分析病變。

綜上所述，本研究基于DCE-MRI 定量分析技術對NME 乳腺病變良惡性進行評價，顯示定量灌注相關參數具有良好的診斷效能。