TACE 聯合TOMO 治療原發性肝癌下腔靜脈、右心房癌栓的療效及安全性

肖靜 歐陽兵 吳毅 鄭文濤 李慶東

原發性肝癌是全世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，我國每年肝癌新發病例約39 萬，發病率居腫瘤的第5 位，病死率居第2 位［1］。原發性肝癌合并血管侵犯常提示肝癌已發展至晚期且預后不良，尤其下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）、右心房（right atrium，RA）受侵犯的患者往往預后更差，如不治療中位生存期常不足3 個月［2］?？赡苓€會因IVC 惡性梗阻導致下肢及陰囊水腫，目前尚無標準的治療方案［3］。肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的常用治療方法［4,5］。放射治療（radiation therapy，RT）是治療肝癌伴IVC、RA 癌栓的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應可耐受［6］。而螺旋斷層放射治療系統（tomotherapy system，TOMO）是目前先進的腫瘤放射治療設備，筆者考慮將二者聯合運用，充分發揮二者不同的特性，比較TACE聯合TOMO 與TACE 治療原發性肝癌IVC 和/或RA 癌栓的有效性和安全性。

資料與方法

1.基線資料

該研究方案已獲得重慶大學附屬腫瘤醫院的倫理委員會的批準（倫理編號：CZLS2021042-A）。前瞻性收集2020 年8 月31 日～2021 年8 月31日，按照《2019 年版中國衛生部原發性肝癌診療規范》或組織病理學診斷為原發性肝癌，分期為巴塞羅那C 期合并IVC 和/或RA 癌栓，癌栓分型［7］Ⅱ、Ⅲ型［該分型綜合癌栓近心端在IVC 內所處的解剖位置和預后的關系將癌栓分為3 型：（1）肝靜脈型（Ⅰ型），即癌栓局限于肝靜脈內；（2）膈下型（Ⅱ型）：癌栓位于肝后下腔靜脈內，但在橫膈平面以下；（3）膈上型（Ⅲ型）：Ⅲa 型即癌栓已經越過膈肌平面的下腔靜脈，Ⅲb 型即癌栓已進入右心房內］患者共84 例（表1）。肝功能Child-Pugh評分≤7 分；ECOG 評分≤2 分；基線實驗室檢查符合以下標準：白細胞≥1.5×109/L，血小板≥50×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（asparatae amintransferease，AST）≤2×正常值上限（upper limit of normal，ULN），血清肌酐≤1.5×ULN，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5，凝血酶原時間＜ULN+4 s，白蛋白≥30 g/L，總膽紅素≤34 mmol/L。排除標準：（1）門脈主干完全栓塞，且側支血管形成少；（2）擬行肝移植者；（3）凝血功能異常［INR＞1.5 或凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞ULN+4 s］，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；（4）在入組前行放療者；（5）患有Ⅱ級以上心肌缺血或心肌梗死、控制不良的心律失常（包括QTc 間期男性超過450 ms、女性超過470 ms）；（6）肺功能嚴重異常者；（7）腫瘤體積超過肝體積70%；（8）懷孕或哺乳期婦女；（9）患者和/或家屬不同意加入臨床試驗。

表1 患者的基線特征

所有患者通過多層螺旋增強CT 來診斷癌栓及評估癌栓范圍，尤其需要鑒別血栓與癌栓，根據Sherman 等［8］提出的標準：（1）靜脈擴張；（2）栓子強化；（3）栓子周圍新生血管；（4）栓子附近腫瘤；（5）甲胎蛋白水平大于1000 ng/dL。當存在上述3項或3 項以上時診斷為癌栓。

將患者采用隨機數字表法按1∶1 比例隨機分為2 組，實驗組行TACE 聯合TOMO 放療治療（TACE 同時栓塞肝臟病灶及癌栓，放療僅針對癌栓），對照組行TACE 治療（TACE 同時栓塞肝臟病灶及癌栓）。

2.TACE 方法

局部麻醉后，采用Seldinger 法經皮穿刺股動脈置入5F 動脈鞘，然后將5F RH 或Yashiro 導管置于腹腔干、肝總動脈、右側膈下動脈造影，圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期，注意尋找IVC、RA 癌栓的供血動脈；應經脾動脈做間接性門靜脈造影，了解門靜脈血流狀況。使用微導管超選擇插管于肝內腫瘤及IVC、RA 癌栓的供血動脈支，注入含有化療藥物的碘油乳劑和栓塞劑，用量應根據腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多少酌情掌握。使用的化療藥物：表阿霉素（≤60 mg）；使用的栓塞材料：罌粟乙碘油（≤20 ml）、8Spheres微球，必要時使用明膠海綿顆?；驈椈扇庸趟ㄈ?。

3.TOMO 治療方法

TACE 術后3 d 以上行TOMO 治療，所有患者在接受放療前，均行腹部CT 或MRI 作為基線檢查。應用TOMO 放療系統進行治療，調強放療計劃設計，患者采取仰臥位，發泡膠或真空墊固定，腹壓板增加腹壓減少呼吸影響。Philips 16 排大孔徑螺旋CT 增強掃描進行模擬定位，平靜呼吸下5 mm層厚連續掃描，掃描范圍為膈上3～5 cm 至右腎下極，CT 圖像傳至計劃系統進行靶區勾畫，靶區腫瘤區（gross tumor volume，GTV）為CT 或MRI 顯示 的IVC、RA 癌栓，癌栓外擴0.2～0.3 cm 形成臨床靶區（clinical target volume，CTV），臨床靶區到計劃靶體積（planning target volume，PTV）的外放距離0.5 cm。在放療模擬機下復位。所有病例共面照射野，依據靶區劑量分布圖和劑量體積直方圖進行放療計劃的優化及評估，各危及器官（包括正常肝組織、胃、十二指腸、腎、脊髓等）受照劑量在正常范圍內。照射總物理劑量在40～72 Gy，單次照射劑量2～4 Gy，每周5 次，等效生物劑量（biologically effective dose，BED）48～94 Gy，中位等效生物劑量為78 Gy。

4.觀察指標

根據修訂的實體瘤療效評價標準［9］（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRESIST），把療效定義為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）、進展（progressive disease，PD）；每4～6 周在增強CT 或MRI 上評估對治療的反應，評價1 個月、3 個月客觀緩解率（objective response rate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR），術后甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）。疾病無進展生存時間（progression free survival，PFS）：指腫瘤疾病患者從接受治療開始到腫瘤進展或任何原因的死亡之間的這段時間。OS 率：從入組臨床試驗開始，到某一個指定時間節點為止（1 個月、3 個月、6 個月、9個月、12 個月），生存的受試者占組內總人數的比例。根據歐洲心血管與介入放射學會（Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE）標準，主要并發癥定義為需要額外的術后治療，包括長期住院或引起嚴重發病或死亡的任何事件（CIRSE 3～6 級）［10］。受試者均在第一次治療后4～6 周（或放療結束后）復查肝臟CT 平掃加增強和/或MRI 平掃加增強，實驗室檢查；如初次復查為CR，則每隔2～3 個月復查；如初次復查不為CR，則隔4～6 周復查并及時行TACE 治療。TOMO 放療只做一個療程，放療結束后不再接受同一部位的放療。隨訪的影像學資料由放射診斷科和介入科副主任醫師以上人員各一名（非研究者）共同進行療效評價，以減少偏倚。

5.統計學分析

所有病例數據均采用SPSS 27.0 軟件進行處理?；咎卣髻Y料采用均數±標準差、中位數或四分位數間距等指標表示。均數比較采用t 檢驗或方差分析。所有統計檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。使用Kaplan-Meier 方法計算PFS，并使用對數秩檢驗進行比較。

結果

1.患者特征

兩組患者的基線資料均差異無統計學意義（表1）。

2.治療后療效

兩組在治療后的隨訪期間，術后1 個月TACE聯合TOMO 組5 例患者（12.0%）獲得CR，24 例患者（57.1%）獲得PR，9 例患者（21.4%）獲得SD，4例患者（9.5%）進展PD，ORR 為29 例（69.0%），DCR 為38 例（90.5%）。TACE 組3 例（7.1%）CR，13例（31.0%）PR，15 例（35.7%）SD，11 例（26.2%）PD，ORR 為16 例（38.1%），DCR 為31 例（73.8%）。

術后3 個月TACE+TOMO 組12 例（28.6%）CR，21 例（50.0%）PR，7 例（16.7%）PD，2 例（4.7%）PD，ORR 為33 例（78.6%），DCR 為40 例（95.2%）。TACE 組4 例（9.5%）CR，5 例（11.9%）PR，16 例（38.1%）SD，17 例（40.5%）PD，ORR 為9 例（21.4%），DCR 為25 例（59.5%）（表2）。術后1 個月、3 個月ORR 及DCR，TACE+TOMO 組均明顯高于單純TACE 組（表3，P 均＜0.05）。

表2 兩組患者近期療效對比[例（%）]

表3 兩組療效ORR、DCR 對比（%）

3.PFS 和OS 率分析

TACE 聯合TOMO 組中位PFS 時間為9.9 個月（95%IC：5.087～14.713），TACE 組中位PFS 時間為5.0 個月（95%IC：1.917～8.083），兩組對比差異有統計學意義（P=0.013）（圖1）。TACE 聯合TOMO組OS 率分別為1 個月100%，3 個月100%，6 個月100%，9個月90.5%，12 個月69.0%；TACE 組OS 率分別為1 個月100%，3 個月97.6%，6 個月88.1%，9 個月61.9%，12 個月23.8%，TACE 聯合TOMO 組9個月、12 個月的OS 率明顯高于TACE 組（表4，P＜0.05）。

圖1 Kaplan-Meier 分析TACE 聯合TOMO 組和TACE 組的HCC侵襲IVC 或RA 患者的PFS

表4 兩組OS 率[例（%）]

圖6 男，32 歲，原發性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)CT 增強示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月，隨訪期間顯示癌栓持續性縮?。?，隨訪第12 個月時候患者突發腦出血死亡圖7 男，44 歲，原發性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)CT 增強軸位示IVC 癌栓（箭）；b)DSA 示肝動脈-肝靜脈瘺（箭）；c)栓塞腫瘤及瘺口后造影示腫瘤及瘺染色消失；d)術后患者血氧飽和度進行性降低，術后第一天氣管插管后送往重癥醫學科治療，復查胸腹部CT 提示癌栓內碘油沉積（箭）；e)胸部平掃提示雙肺下葉肺不張，其內碘油沉積；f)左下肺動脈栓塞（箭）；g)治療3 d 后復查，雙下肺葉不張較前有所好轉，其內高密度影較前減少；h)術后1 個月復查腹部CT 提示癌栓（箭）較前明顯進展

4.主要并發癥

TACE 聯合TOMO 組中有7 例（16.7%）發生了嚴重并發癥，主要包括持續發熱3 例（7.1%）、肝功能衰竭1 例（2.4%）、肺栓塞（血栓）2 例（4.8%）、自發性細菌性腹膜炎1 例（2.4%）。TACE 組中6例（14.3%）發生嚴重并發癥，包括持續發熱2 例（4.8%）、肝功能衰竭1 例（2.4%）、肺栓塞（血栓）1例（2.4%）、急性腎功能衰竭1 例（2.4%）、急性膽囊炎1 例（2.4%）（兩組并發癥發生率P=0.7629）。所有患者對癥處理后均好轉，未發生死亡等嚴重并發癥。典型病例見圖2～7。

圖2 女，42 歲，原發性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)肝右葉巨塊型肝癌；b)IVC 癌栓（箭）；c)第一次TACE，可見癌栓染色（箭）；d)栓塞后碘油沉積良好；e)1 個月后第二次TACE，肝腫瘤無明顯染色，癌栓染色明顯（箭），超選擇栓塞癌栓；f)右側膈下動脈造影栓塞；g)第二次TACE術后一個月復查CT 顯示肝內病灶較前明顯縮?。?，但IVC 癌栓明顯增大（箭），長入RA（Ⅲb 型）；h)第三次TACE 顯示肝內病灶無明顯染色，IVC 及RA 癌栓染色明顯（箭圖3 男，53 歲，原發性肝癌侵犯IVC 及RA（Ⅲb 型）。a)冠狀位CT 示IVC 及RA 癌栓（箭）；b)栓塞前造影示微導管頭端超選入右側膈下動脈（箭）；c)栓塞后示肝內及癌栓碘油沉積良好，術后3 d 行TOMO 放療；d)TOMO 治療后1 個月復查IVC、RA 癌栓較前明顯縮小，無明顯強化，仍可見沉積的碘油（箭）

討論

原發性肝癌合并血管侵犯常提示肝癌已發展至晚期且預后不良。臨床較為常見的是門靜脈受侵犯和形成癌栓，而肝靜脈（hepatic vein，HV）、IVC、RA 侵犯受報道很少。但是，病理解剖學證實，此類病例的真實發生率并不低。肝癌死者尸檢發現，有44%發生HV、IVC 或RA 侵犯［11］，而肝癌侵犯RA 占肝癌發生率的1%～4.8%［12,13］。此類患者往往預后較差，如不治療中位生存期常不足3個月［2］。尤其IVC、RA 癌栓可能會引起IVC 惡性梗阻常伴隨下肢及陰囊水腫，目前尚無標準的治療方案［3］。該病病情危急，病死率極高，臨床癥狀較重，需要積極治療以延長生存期，減輕癥狀。

1.原發性肝癌伴IVC/RA 癌栓患者治療方案

目前外科手術根治性切除已被證實可以延長該類患者生存期，多項回顧性研究表明［14-16］，手術可提高生存率，中位OS 為9～18 個月，但術后病死率高達7.6%～9.9%。外科手術切除雖可延長該類患者生存期，但是存在較高死亡風險，且手術難度大，需要在富有經驗和保障設備的少數醫院進行，因此外科手術在原發性肝癌IVC 或RA 癌栓患者中受到很大限制。索拉非尼等靶向藥物被推薦用于晚期原發性肝癌患者的一線治療［17,18］。盡管有一定的療效，但是對于伴有血管侵犯的原發性肝癌患者的中位生存時間僅為8.1 個月［19,20］。

TACE 是中晚期肝癌的常用療法［4,21］。其理論基礎主要基于正常肝組織通過門靜脈供血占70%～75%，而肝癌的血供則是95%～99%來自肝動脈。TACE 一方面在腫瘤區域灌注化療藥物，局部藥物濃度高，可有效殺傷腫瘤細胞；另一方面阻斷腫瘤的血供，切斷腫瘤營養供給，導致腫瘤缺血缺氧，促使腫瘤細胞壞死和凋亡。目前，對不能手術切除的肝癌和術后復發的肝癌，TACE 已被公認為首選療法［5］。目前針對肝癌伴IVC、RA 癌栓的TACE相關研究表明［22］，TACE 治療可以改善部分患者的生活質量，控制病情、改善臨床癥狀，但是仍有部分患者控制率不佳，少部分患者有術后短期癌栓增大的情況（圖2），考慮與栓塞過后腫瘤缺氧狀態可能促進血管生成因子，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的表達，刺激腫瘤生長有關；而且對于腫瘤控制不佳的患者多次TACE 對于合并癌栓患者的肝功能打擊較大，易造成肝功能惡化，甚至肝衰竭的情況。所以以盡量少次數且有效的TACE 控制住此類患者的病情顯得尤為重要。

放療是治療肝癌伴IVC、RA 癌栓的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應可耐受。采用放療原發肝癌伴IVC 癌栓，證明放療可明顯延長肝細胞癌伴IVC 癌栓患者的生存期［6］。但是對于肝癌腫瘤體積較大的患者，由于正常肝臟受照射范圍較大，放療無法對腫瘤本身進行治療，所以放療常常需要結合其他治療來控制肝癌。TACE 聯合放療的組合最近已成為晚期原發性肝癌伴有血管侵犯的一種耐受良好且有希望的治療選擇［23-25］。最近的一項隨機對照試驗表明［23］，TACE 聯合放療（n=45）與索拉非尼單藥治療（n=45）在非轉移性肝癌伴血管侵犯患者中比較，顯著提高了PFS（7 個月比2.6 個月，P＜0.001）和OS（12.8個月比10 個月，P=0.04）。

2.TACE 聯合TOMO 治療原發性肝癌IVC/RA癌栓的療效及安全性

TOMO 集調強適形放療、影像引導調強適形放療、劑量引導調強適形放療于一體，獨創以螺旋CT 旋轉掃描方式的設計，結合CT 導航調校，突破了傳統加速器的諸多限制，在CT 引導下360 度聚焦斷層照射腫瘤，是目前腫瘤放射治療尖端設備，對惡性腫瘤患者進行精準、高效、安全的治療，能夠將呼吸調控至最小化，呼吸引起的靶區移動減少至最低程度，對于因呼吸或體位變化而運動的腫瘤有獨特的優勢，因此對于原發性肝癌的IVC、RA 癌栓能夠起到更有效、更精確、更安全的治療，故TACE 聯合TOMO 具有良好的理論基礎，可能對于癌栓的治療達到更加積極的效果（圖3），隨訪期間大部分患者癌栓控制良好（圖4～6）。本研究也表明，接受TACE 聯合TOMO 組治療局部晚期肝癌侵襲IVC 和/或RA 的ORR、DCR 明顯高于TACE 組，TACE 聯合TOMO 組的PFS 和OS 率顯著高于僅接受TACE 治療的患者（9 個月，P=0.0021；12 個月，P＜0.0001）。兩組并發癥無明顯差別，表明TACE 聯合TOMO 治療該類患者安全性可靠，兩組患者均無術后死亡病例，但TACE 組有一例患者術后第一天出現嚴重的肺栓塞，氣管插管后送往重癥監護室繼續治療，好轉后轉回普通病房（圖7），該例患者術中肝動脈-肝靜脈瘺比較嚴重，筆者采用了大顆粒明膠海綿混合碘油乳化劑栓塞，但可能仍有部分碘油通過瘺口到達肺血管，造成了肺栓塞及肺不張，故針對此類瘺應慎用碘油及顆粒栓塞劑，可考慮采用彈簧圈聯合大顆粒栓塞劑栓塞。

圖4 男，67 歲，原發性肝癌侵犯IVC（Ⅲa 型）。a)CT 增強軸位示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月、e)治療后12 個月，隨訪期間顯示癌栓持續性縮?。龍D5 男，57 歲，原發性肝癌侵犯IVC（Ⅲa 型）。a)CT 增強軸位示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月、e)治療后12 個月，隨訪期間顯示癌栓持續性縮?。?/p>

3.局限性

首先本研究僅為單中心研究，未來還需要進一步合作開展多中心的前瞻性隨機對照研究；再者，本研究隨訪時間不足，遠期效益及相關并發癥仍需要進一步探討。

總之，TACE 聯合TOMO 在治療原發性肝癌伴IVC 和/或RA 癌栓的患者與單獨TACE 組相比，具有更好的短期和長期療效，安全性可靠。