α,β-不飽和酰(亞)胺在構建雜環骨架中的應用

陳 林 李江紅 鄧力超 簡 迅 李奇林

(成都大學藥學院四川抗菌素工業研究所，四川成都，610106)

α,β-不飽和羰基化合物是經典的邁克爾受體，作為合成子廣泛用于新結構骨架的構建[1]，其中，α,β-不飽和酰(亞)胺作為雙親電試劑，在構建含羰基的骨架結構中很有潛力，發生邁克爾加成反應后還可以進一步實現親核加成，實現串聯環化構建環狀骨架結構。本文綜述了α,β-不飽和酰(亞)胺在構建雜環骨架中的應用。

1 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[4+3]環化反應

2008年，浙江師范大學王小霞教授課題組報道，鄰二苯胺或鄰氨基苯酚1與α,β-不飽和N-?；讲⑷?反應，實現串聯環化反應，成功構建含氮(硫)七元環3[2]。反應在三乙胺介導下進行，未進行不對稱研究。

圖1 三乙胺介導的串聯環化反應制備含氮(硫)七元環

圖2 對映選擇性地合成1,5-苯并硫氮雜

2 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[3+3]環化反應

2014年，北京理工大學杜大明教授課題報道，1,3-二酮類物質7為供體，與α,β-不飽和丁二酰亞胺8反應，以氫化奎寧方酰胺Cat.2為催化劑，成功構建了二氫吡喃酮骨架9，收率高達97%、ee高達88%。但普適性不佳，多數產物ee低于50% (如圖3, 上)[4]。2019年，西南民族大學李雪峰課題深入研究了該反應，結果表明，α,β-不飽和酰(亞)胺的離去基團不用丁二酰亞胺，替換為吡咯、咪唑、三氮唑、吡唑和苯并三唑等，ee值均得到顯著的提升，并且反應普適性強，收率和ee幾乎均>90%[5]。由此說明，離去基團對反應有很大的影響(如圖3)。

圖3 叔胺方酰胺催化的[3+3]環化反應制備二氫吡喃酮骨架

2014年，南開大學周正洪課題報道，吲哚啉-2-硫酮10與N-肉桂酰鄰苯二甲酰亞胺11在方酰胺催化下，發生[3+3]串聯環化反應，對映選擇性地構建了硫代吡喃酮骨架結構12，得到一系列新結構的硫代咔唑化合物[6]。方法普適性良好，多數產物收率和ee高于80%。

圖4 方酰胺催化的不對稱[3+3]環化反應制備硫代咔唑

2016年，四川大學馮小明教授課題報道，α,β-不飽和吡唑酰胺13與氨基丙二酸酯14為底物，L-PiMe2為配體，Yb(OTf)3為催化劑，發生邁克爾加成環化反應，對映選擇性地構建了戊二酰亞胺15[7]。該方法普適性好，產物收率多數>90%，ee僅個別<90%。并且，利用得到的相應的產物，經四步反應，成功制備了抗抑郁藥物帕羅西汀。同時，也制備了(+)-femoxitine和roche-1，充分驗證了該方法的有用性。

圖5 不對稱[3+3]環化反應制備戊二酰亞胺

2020年，李俊龍課題組以吲哚啉-2-亞胺16與α,β-不飽和酰亞胺17為原料，叔胺方酰胺為催化劑，實現了不對稱[3+3]環化反應，以中等到優秀的收率及立體選擇性得到了α-咔啉酮衍生物18[8]。

圖6 叔胺方酰胺催化的α-咔啉酮的合成

3 α,β-不飽和酰(亞)胺參與的[2+3]環化反應

2017年，杜大明教授課題組報道，以方酰胺Cat.2為催化劑，3-羥基吲哚酮19為供體，與N-?；《啺?發生邁克爾加成反應介導的[2+3]串聯環化反應，構建了吲哚螺γ-丁內酯結構20[9]。該方法普適性強，大多數產物收率高于80%，ee大于96%，R3為呋喃基(39%)和鄰甲氧基苯基(19%)時ee較差。

圖7 手性方酰胺催化的邁克爾加成串聯環化反應制備吲哚螺內酯

4 結論

綜上所述，α,β-不飽和酰(亞)胺作為邁克爾受體，在構建雜環骨架結構中，有比較多的用處，既可以用于構建內酰胺結構，也可以用于內酯結構的構建?？梢灶A期，在后續的研究中，通過更換親核試劑即邁克爾供體，與α,β-不飽和酰(亞)胺發生更多類型的串聯環化反應，構建更為豐富的雜環結構，這將進一步拓展該類合成子在有機合成中的應用。