艾曲泊帕治療結締組織病繼發免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察

朱宗仁，宋闿迪，湯寶林*

0 引言

結締組織病屬于自身免疫性疾病，可累及患者的多個系統，其中以血液系統受累比較多見，尤其是引起繼發性免疫性血小板減少癥，后者可對患者健康甚至生命造成嚴重威脅。目前，臨床上針對免疫性血小板減少癥主要采用糖皮質激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑等藥物進行治療[1-2]，但部分患者的治療效果欠佳[3-7]。艾曲泊帕為促血小板生成素受體激動劑，可刺激巨核細胞分化成熟，從而增加血小板數量。本文探討艾曲泊帕治療結締組織病繼發免疫性血小板減少癥的臨床療效及安全性，從而為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2018年8月至2020年7月在天長市人民醫院接受治療的60例結締組織病繼發免疫性血小板減少癥患者，通過雙色球分組方式將其平均分為研究組與對照組，每組30例。對照組系統性紅斑狼瘡9例，類風濕性關節炎3例，雷諾癥2例，巨細胞動脈炎5例，干燥綜合征11例；研究組系統性紅斑狼瘡10例，類風濕性關節炎2例，雷諾癥3例，巨細胞動脈炎5例，干燥綜合征10例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準(倫理審批號：2018PS126J)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準 結締組織病診斷標準：符合SHARP標準[7]：①重度肌炎；②肺部累及(二氧化碳彌散功能小于70%、肺動脈高壓、肺活檢示增殖性血管損傷)；③雷諾現象/食管蠕動功能降低；④腫脹手或手指硬化；⑤抗ENA大于或等于1∶10 000，抗U1RNP(+)及抗Sm(-)。符合4個主要標準，血清學抗 RNP(+)，滴度大于 1∶4 000，需除外Sm抗體陽性。免疫性血小板減少癥診斷要點：參考《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)》[8]，①連續2次血常規檢查顯示血小板計數值減少，外周血涂片鏡檢血細胞形態無明顯異常；②脾臟一般不增大；③血小板糖蛋白特異性自身抗體檢查顯示異常升高。

1.3 納入標準與排除標準 納入標準：符合結締組織病繼發免疫性血小板減少癥診斷標準；在近期(1個月內)未接受過相關藥物的治療；自愿參與本次研究，清楚本研究的相關事宜并簽字同意。排除標準：合并影響療效的疾病患者；處于妊娠期、哺乳期的女性；患有嚴重的心、肝、腎等疾病者；精神疾病患者；惡性腫瘤患者；過敏體質患者。

1.4 方法 對照組采用潑尼松治療，研究組在該基礎上增加艾曲泊帕治療，兩組療程均為4周。治療方法：潑尼松(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20203400，規格：5 mg/片)，初始劑量：每天1～1.25 mg/kg，分3次口服，根據患者的血小板計數逐漸減少劑量，維持劑量5～10 mg/d。艾曲泊帕(Novartis PharmaSchweiz AG，國藥準字H20170387，規格：25 mg/片)治療方法：起始劑量25 mg/kg，每天用藥1次，在餐前1～2 h用藥，之后將劑量調整為能夠維持血小板計數達到50×109/L以上，每天的最大劑量為75 mg。

1.5 觀察指標

1.5.1 血小板計數與血小板相關抗體(PAIgG、PAIgM、PAIgA)濃度。

1.5.2 Th淋巴細胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)及CD19+淋巴細胞、CD5+CD19+淋巴細胞百分比。

1.5.3 治療總有效率與復發率。根據《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版)》[8]進行療效評估。①顯效：治療后血小板計數≥100×109/L，且無出血表現；②有效：治療后血小板計數值≥30×109/L，并且至少比基礎血小板計數值增加2倍，無出血表現；③無效：治療后血小板計數值低于30×109/L，或者血小板計數值增加未達到基礎血小板計數值的2倍，或者有出血癥狀。在定義顯效與有效時，至少進行2次檢測，并且每次檢測的間隔時間至少為7 d?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.5.4 復發情況 對兩組患者進行1年隨訪，觀察復發情況。復發判斷標準：治療有效后，血小板計數降至30×109/L以下，或降至基礎值的2倍以內，或出現出血癥狀[8]。

1.5.5 隨訪期間不良反應 記錄常見的不良反應(胃腸道反應、向心性肥胖、痤瘡、體重增加、肝腎功能異常等)發生率。

2 結果

2.1 兩組患者血小板計數、血小板相關抗體濃度比較 治療前兩組患者血小板計數值、血小板相關抗體濃度差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血小板計數均升高(P<0.05)，血小板相關抗體濃度均降低(P<0.05)，且兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血小板計數、血小板相關抗體濃度比較

2.2 兩組患者Th淋巴細胞因子水平比較 治療前，兩組患者IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ均降低(P<0.05)，IL-4、IL-5水平均升高(P<0.05)，差異均有統計學意義；研究組IL-2、IFN-γ低于對照組(P<0.05)，IL-4、IL-5水平高于對照組(P<0.05)，差異均有統計學意義。見表3。

表3 兩組患者Th淋巴細胞因子水平比較(ng/L)

2.3 兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細胞百分比比較 治療前，兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細胞百分比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的CD19+、CD5+CD19+淋巴細胞百分比降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組患者臨床總有效率與復發率比較 研究組的臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，復發率低于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者CD19+、CD5+CD19+淋巴細胞百分比(%)

表5 兩組患者臨床總有效率與復發率比較[例(%)]

2.5 兩組患者不良反應比較 研究組的不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

結締組織病種類較多，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風濕免疫病等，在臨床上比較常見[9-11]。此類疾病癥狀未及時得到有效控制時，可引起繼發免疫性血小板減少癥。臨床上多采用糖皮質激素、丙種球蛋白治療。糖皮質激素可抑制巨噬細胞吞噬，促進骨髓巨核細胞成熟，同時，抑制B細胞轉化為漿細胞，進而抑制血小板抗體生成。雖然糖皮質激素的治療效果顯著，但是長時間的應用可引發多種不良反應。丙種球蛋白能夠封閉巨噬細胞受體，抑制其結合與吞噬血小板的過程，對血小板產生保護作用，并阻止血漿中抗體、免疫復合物與血小板的結合，但是其治療費較高。近年來，臨床上針對免疫性血小板減少癥的治療逐漸轉變為更精準的靶向治療。

艾曲泊帕是小分子的非肽類促血小板生成素受體激動劑，能夠靶向刺激巨核細胞分化成熟，進而促進血小板產生，提高外周血的血小板數量[12-14]。免疫性血小板減少癥的發病機制被認為是由患者免疫介導產生的血小板抗體與自身血小板結合，之后被單核/巨噬細胞系統過度破壞[15-16]。因此，降低患者體內血小板抗體水平是治療的關鍵。Th淋巴細胞在免疫系統中發揮了重要的作用，Th淋巴細胞因子參與繼發性免疫性血小板減少癥免疫耐受失衡的病理機制，主要表現為患者外周循環、脾臟中存在Th淋巴細胞比例下降及其調控功能減弱的現象，通過治療可糾正Th淋巴細胞因子比例失衡[17]。IL-2與IFN-γ分泌于其中的亞型Th1，參與細胞免疫以及遲發性超敏性炎癥；IL-4與IL-5分泌于其中的亞型Th2，作用是對B細胞產生刺激并促使其增殖，產生免疫球蛋白抗體，參與體液免疫[18]。因此，對患者進行IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ檢測能夠客觀反映免疫性血小板減少癥的治療效果。

目前，關于免疫性血小板減少癥發病機制的認識主要集中在自身血小板抗體介導的血小板破壞誘發的血小板降低，自身抗體或活化的CD19+與CD5+細胞能介導巨核細胞損傷、巨核細胞發育成熟障礙、凋亡異常等致患者血小板生成減少[19]。研究顯示，此類患者治療后的血小板計數上升可能與調節B淋巴細胞水平有關[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血小板計數值、血小板相關抗體濃度、Th淋巴細胞因子水平、CD19+及CD5+CD19+淋巴細胞百分比均顯著改善；研究組血小板計數值、IL-4與IL-5水平高于對照組，血小板相關抗體濃度、IL-2與IFN-γ水平、CD19+、CD5+CD19+淋巴細胞百分比低于對照組。同時，研究組的治療總有效率高于對照組。推測艾曲泊帕干預后能有效調節細胞免疫功能，通過調整Th1/Th2平衡偏移，下調IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ的表達，使細胞免疫、體液免疫紊亂得到糾正，從而達到滿意的治療效果。本研究中，研究組的不良反應發生率低于對照組，隨訪1年的復發率低于對照組。不良反應發生率差異可能與患者使用激素的時間有關，在單純潑尼松治療下，患者的病情改善速度更慢，使用激素的時間隨之延長，增加了不良反應的發生。出現復發率差異主要與患者的免疫系統有關，艾曲泊帕治療可使細胞免疫系統重新達到平衡，復發風險隨之降低。

綜上所述，艾曲泊帕治療結締組織病繼發免疫性血小板減少癥的效果顯著，通過調節免疫系統平衡，改善免疫功能；調節血小板相關抗體濃度發揮促進血小板增加作用，降低復發率，且能夠減少不良反應的發生。