毛訶子化學成分和藥理作用的研究進展及其質量標志物（Q-Marker）預測分析

李雪冬，羅曉敏，馬 箏，吳 炎，龔普陽*

1.西南民族大學藥學院，四川 成都 610041

2.深圳技術大學藥學院，廣東 深圳 518118

毛訶子為使君子科欖仁樹屬毗黎勒Terminalia bellirica(Gaertn.) Roxb.的干燥成熟果實，又名均保柰、莫合、次木西等，主產于印度、泰國、越南及印度尼西亞等地，在我國云南南部亦有分布[1-2]。傳統阿育吠陀醫藥中，毛訶子是一種常見的藥食兩用藥材[3-4]。自隋唐時期始，《新修本草》《證類本草》等中醫藥本草典籍就有其藥用功效和配伍的相關記載。此外，毛訶子在我國藏醫、蒙醫、維醫等少數民族醫藥中也有廣泛應用[5]。毛訶子味甘、澀，性平，具有清熱解毒、收斂養血及調和諸藥等功效，可用于各種熱證、瀉痢和肝膽病等[6]。作為重要的藏族習用藥材之一，藏醫認為毛訶子味澀、消化后味苦，性涼，效鈍、干，能清熱祛濕、益氣養血、解毒、調和諸藥，可用于“隆”“赤巴”“培根”三災病以及瘟疫熱病、黃水病、身體虛弱和消化不良[7]?！吨袊幍洹?020 年版約有40%的藏藥復方制劑中使用了毛訶子，且與余甘子、訶子配伍，并稱藏藥“三果”[8]。近年來，毛訶子也被廣泛應用于多種化妝品及功能保健產品的開發，具有較好的醫療價值和經濟價值前景[1]。

現代藥理研究已證實毛訶子具有保肝、降血糖、調血脂、抗病原微生物等生物活性。毛訶子所含化學成分豐富，包括酚酸類、鞣質類、黃酮類、萜類等。然而，《中國藥典》2020 年版并沒有對毛訶子指標性成分的含量測定項，限制了其飲片及相關復方制劑的有效評價。另外，由于毛訶子的藥效物質基礎不明，限制了其藥材的質量規范和臨床安全合理應用。因此，本文系統總結了近20 年毛訶子化學成分及藥理作用研究進展，并結合質量控制研究現狀，對其質量標志物（quality marker，Q-Marker）進行預測分析，以期為建立毛訶子質量評價體系提供理論依據。

1 化學成分

從毛訶子中分離鑒定出的化合物按照結構可分為酚酸類、鞣質類、黃酮類、萜類、甾體類、木脂素類、脂肪酸類、糖類及強心苷類等。

1.1 酚酸類

酚酸是一類含酚環的酸，在毛訶子中含有多種酚酸化合物，是毛訶子的主要活性成分。部分酚酸類成分還會與沒食子酸、葡萄糖和木糖等形成衍生物，見表1 和圖1。

圖1 毛訶子中的簡單酚酸類及其衍生物的化學結構Fig.1 Chemical structures of simple phenolic acids and their derivatives in Terminaliae Belliricae Fructus

表1 毛訶子中的簡單酚酸類及其衍生物Table 1 Simple phenolic acids and their derivatives in Terminaliae Belliricae Fructus

1.2 鞣質類

1.2.1 沒食子鞣質類 沒食子鞣質為水解后生成沒食子酸和糖（或多元醇）的一類可水解鞣質，在毛訶子中沒食子酸與葡萄糖構成了多種沒食子鞣質類化合物，見表2 和圖2。

圖2 毛訶子中沒食子鞣質類化合物的化學結構Fig.2 Chemical structures of gallotannins in Terminaliae Belliricae Fructus

表2 毛訶子中的沒食子鞣質Table 2 Gallotannins in Terminaliae Belliricae Fructus

1.2.2 鞣花鞣質類 鞣花鞣質作為一類含六羥基聯苯二酸及其生源關系的酚酸與糖或多元醇形成的酯，其水解產物之一為鞣花酸，研究發現鞣花鞣質及其衍生物具有較強的抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌、調節腸道菌群等藥理活性[13-14]。毛訶子中富含鞣花鞣質類化合物，見表3 和圖3。

圖3 毛訶子中的鞣花鞣質類化合物的化學結構Fig.3 Chemical structures of ellagitannins in Terminaliae Belliricae Fructus

表3 毛訶子中的鞣花鞣質Table 3 Ellagitannins in Terminaliae Belliricae Fructus

1.3 黃酮類

毛訶子中分離得到的黃酮類化合物以黃酮、二氫黃酮、黃酮醇、黃烷醇類為主，其母核結構為2-苯基色原酮，見表4 和圖4。

圖4 毛訶子中的黃酮類化合物的化學結構Fig.4 Chemical structures of flavonoids in Terminaliae Belliricae Fructus

表4 毛訶子中的黃酮類成分Table 4 Flavonoids in Terminaliae Belliricae Fructus

1.4 萜類

天然來源的萜類化合物大多具有抗腫瘤、保肝等藥用價值，且可以作為香料、化妝品等的原料來源。毛訶子含有多種萜類成分，包括單萜及五環三萜等，見表5 和圖5。

圖5 毛訶子中的萜類化合物的化學結構Fig.5 Chemical structures of terpenoids in Terminaliae Belliricae Fructus

表5 毛訶子中的萜類成分Table 5 Terpenoids in Terminaliae Belliricae Fructus

1.5 其他

除上述主要成分外，毛訶子中還含有甾體類化合物（131～134）、木脂素類化合物（135～138）、糖類化合物（139～146）、脂肪酸類化合物（147～167）及其他類化合物（168～190），見表6 和圖6。此外，丁文歡等[20]采用火焰原子吸收分光光度法和石墨爐法，檢測出毛訶子中的鉀、鈣、鎂及銅等金屬元素。李紅等[18]測定了毛訶子中粗脂肪質量分數為3.5%，且其中不飽和脂肪油質量分數高達63.0%，以油酸、亞油酸的含量較高。Yadava 等[19]從毛訶子中分離得到強心苷cannogenol 3-O-β-D-galactopyranosyl-(1→4)-O-α-L-rhamnopyranoside（168）。

圖6 毛訶子中的甾體及木脂素類化合物的化學結構Fig.6 Chemical structures of steroids and lignans in Terminaliae Belliricae Fructus

表6 毛訶子中的其他化合物信息Table 6 Other compounds in Terminaliae Belliricae Fructus

2 藥理作用

現代藥理學研究發現，毛訶子提取物和所含單體成分具有保肝、降血糖、調血脂、抗腫瘤、抗病原微生物、抗氧化、抗炎等藥理作用。其中，酚酸類、黃酮類、三萜類化合物為毛訶子主要活性成分。

2.1 保肝

毛訶子提取物可有效改善多種化學性肝損傷。毛訶子70%丙酮提取物對四氯化碳誘導的大鼠肝損傷具有保護作用，可有效改善肝細胞壞死與炎性浸潤，恢復天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰氨基轉移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白-球蛋白比率水平，改善超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽及一氧化氮水平，緩解氧化應激，并且毛訶子丙酮提取物400 mg/kg 與使用水飛薊素效果相當[21-22]。毛訶子水提物可通過調節肝臟氧化-抗氧化的平衡改善煙異肼引起小鼠的肝損傷[23]。毛訶子水、醋酸乙酯提取物以及單體成分鞣花酸，可以增強醋氯芬酸[24]、雙氯芬酸[25]誘導的藥源性肝損傷模型大鼠的血漿還原能力、抑制脂質過氧化，降低血清及肝臟中丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰氨基轉移酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿酸和乳酸脫氫酶水平，并改善肝臟的炎性浸潤、空泡和病灶壞死等現象。以上研究表明毛訶子提取物可能通過抑制氧化應激及肝臟炎癥反應改善肝損傷。

2.2 降血糖、調血脂

毛訶子提取物可以改善血糖、血脂水平，改善糖尿病及其并發癥。毛訶子的水、75%甲醇提取物，可以降低由四氧嘧啶誘導糖尿病大鼠的血糖升高，提高血液及肝臟中CAT、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽還原酶含量，從而抑制脂質過氧化[26-27]。亦有報道指出毛訶子水提物可以通過抑制糖化反應、改善氧化應激和保護紅細胞，從而抵抗糖尿病血管并發癥，并且紅細胞相關參數與總酚類含量呈正相關[28]。Makihara 等[29]研究發現毛訶子熱水提取物可以影響脂質代謝，抑制胰腺脂肪酶活性和三酰甘油的吸收，改善血漿和肝臟脂質水平，降低內臟和皮下脂肪積累，從而對2 型糖尿病和肥胖模型小鼠的肥胖、胰島素抵抗和高脂血癥起治療作用，并且提取物對正常小鼠皮下脂肪質量無影響，其物質基礎可能為毛訶子中的沒食子酸、鞣花酸、單寧酸。毛訶子熱水提取物可以增強小鼠前脂肪3T3-L1 細胞的分化，提高脂肪素的分泌，其中沒食子酸10～30 μmol/L可促進脂肪細胞的分化，升高脂肪素、脂肪酸結合蛋白4 的表達和分泌，而沒食子酸（＞60 μmol/L）則會抑制其活力，研究顯示沒食子酸增強脂肪細胞分化與過氧化物酶體增殖物激活受體γ 途徑無關，可能與抑制組蛋白去乙?；富钚杂嘘P[30]，這提示沒食子酸對脂肪細胞的調節存在雙向性，可能涉及多靶點多通路的協同作用。Kasabri 等[31]發現毛訶子水提物可以刺激大鼠胰腺β BRIN-DB11 細胞的胰島素分泌，增強胰島素作用，抑制蛋白質糖化和淀粉消化；并且毛訶子水提物1 mg/mL 增強3T3-L1 細胞葡萄糖運輸能力與胰島素1 nmol/L 的效果相似。也有研究顯示從毛訶子中分離出的沒食子酸可以改善鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠的胰腺受損細胞再生能力，并降低血糖、提高血漿胰島素C-肽水平[32]。

毛訶子提取物降血糖、調血脂的機制涉及促進胰島素分泌、增強胰島素作用、調節脂肪細胞、影響糖和脂質的代謝與積累等，且可以通過提高機體抗氧化能力、改善氧化應激、促進胰島受損細胞再生、保護紅細胞等方式抵抗糖尿病及其并發癥。

2.3 抗腫瘤

毛訶子提取物通過誘導凋亡、改變細胞周期、減少血管生成、調節免疫等途徑抑制腫瘤發生發展。Parmar 等[33]發現毛訶子水提物能夠抑制人結腸癌HCT-116 細胞的增殖，誘導其凋亡。80%乙醇提取物對人肝癌HepG2 細胞具有細胞毒性，這可能與其中的鞣質類化合物相關[34]。毛訶子的總鞣質部位可抑制小鼠肝癌H22細胞的生長，其機制可能與調節人類表皮生長因子受體、磷脂酰肌3-激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）等信號通路有關[35]。Sales 等[36]研究發現毛訶子提取物中沒食子酸辛酯和沒食子酸可以通過改變細胞周期調節因子G1/S-特異性周期蛋白D1（cyclin D1）、cyclin D3、周期素依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）、CDK6、細胞周期蛋白激酶抑制劑家族成員p18 INK4、p21 Waf-1和p27 KIP的基因表達，影響細胞周期而誘導人乳腺癌MCF-7 和MDA-MB-231 細胞凋亡，并且對正常乳腺細胞無影響。也有研究指出，毛訶子種子水提取物通過掩蓋細胞保護性自噬作用來增強活性氧積累，引發半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介導的細胞凋亡，抑制人口腔鱗狀Cal33 細胞的生長[37]。

2.4 抗病原微生物

毛訶子提取物對多種細菌、真菌、病毒均有抑制作用。研究發現毛訶子95%乙醇提取物可以抑制鮑曼不動桿菌的生長，并且與抗生素有協同作用[38]；甲醇提取部位對蠟樣芽孢桿菌、嗜水氣單胞菌、福氏志賀菌、金黃色葡萄球菌等菌種的抗菌活性要強于水和醋酸乙酯部位[16]；不同溶劑提?。ǔ燃淄橥猓┓蛛x部位對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥不動桿菌和多重耐藥銅綠假單胞菌均顯示出抗菌活性，并且水回流提取部位效果較好[39]。吳晶等[40]發現毛訶子對白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母、新生隱球菌、石膏樣小孢子菌、紅色毛癬菌的生長有抑制作用，且不同溶劑提取部位的最低抑菌濃度與鞣質含量呈正相關。Gautam 等[41]報道毛訶子可以抑制土霉菌、黃曲霉、雜色曲霉、煙曲霉的菌絲生長，且鮮果比干果效果更強。提示毛訶子的抗菌效果與其干燥過程中的成分差異有關。秦向菁[42]指出毛訶子95%乙醇提取物可以抑制轉染乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）基因組的人肝癌HepG2.2.15 細胞的抗原分泌，其石油醚分離部位表現較強的抗HBV 能力，可能與其中的沒食子酰類有關。也有報道表明毛訶子70%乙醇提取物可抑制登革熱病毒（dengue virus，DENV）對非洲綠猴的腎臟上皮細胞感染，并減少轉染DENV 的人肝癌Huh7 細胞中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和CXC 基序趨化因子-10（CXC chemokineligand-10，CXCL-10）的表達，呈劑量相關性，其機制可能與DENV NS5 蛋白相互作用，從而抑制DENV 病毒的RNA 復制[43]。

以上研究證實毛訶子可作為一種天然抗病原微生物的藥物，并且對多重耐藥菌抵抗效果良好。其不同溶劑分離部位對各種病原微生物抑制效果存在異同，這一定程度上提示其藥效由多成分協同作用。

2.5 抗氧化

在體外實驗中，毛訶子水、醇提取物表現出較強的清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基、2,2＇-聯氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基、氧自由基的能力，醋酸乙酯部位可以清除亞油酸自由基，抵抗亞油酸的過氧化，這可能與其沒食子酸、鞣花酸等酚酸類以及黃酮類化合物相關[44-48]。在體內實驗中，楊濤等[49]發現毛訶子不同溶媒提取物均可降低高原肺動脈高壓大鼠心肌組織內SOD、丙二醛含量，提高GSH-Px 活性，減輕心臟組織的氧化損傷，改善氧化應激狀態從而保護心臟。也有研究報道毛訶子的甲醇提取物可以降低心臟以及血清中肌酸激酶-肌肉/腦活性及丙二醛水平，提高谷胱甘肽、SOD、CAT 的水平，對多柔比星和異丙腎上腺素等藥源性引起白化病患者的心臟中毒具有保護作用[50]。

2.6 抗炎

毛訶子70%丙酮提取物對脂多糖刺激的小鼠單核巨噬細胞RAW264.7 細胞炎癥具有改善作用，其機制可能通過抑制活性氧、一氧化氮、花生四烯酸代謝物、促炎癥介質和細胞因子的釋放，對包括環氧合酶、5-脂氧化酶、髓過氧化物酶、一氧化氮、誘導型一氧化氮合酶活性具有抑制作用，可以下調環氧合酶-2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6和核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）的基因表達水平[51-52]。毛訶子水提物能抑制低密度脂蛋白氧化反應、人單核巨噬細胞THP-1 細胞中活性氧的產生以及促炎癥細胞因子的分泌，如TNF-α、IL-1β 和低密度脂蛋白受體-1、基質金屬蛋白酶9[53]。在體內實驗中，毛訶子提取物以及單體成分沒食子酸可通過抑制MAPK/NF-κB 和激活Akt/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/核因子E2 相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）途徑，對脂多糖誘導的小鼠急性腎損傷炎癥和氧化應激發揮保護作用[54]。據臨床數據證實在支氣管炎臨床治療中使用頭孢呋辛聯合毛訶子有助于患者臨床癥狀的改善并提升安全性[55]。綜上，毛訶子主要通過影響MAPK、NF-κB 和Akt、AMPK、Nrf2 等信號通路，調節相關炎癥因子、炎性介質并減弱氧化應激達到抗炎效果。

2.7 其他

毛訶子提取物還具有調節能量代謝、抗凝血、降壓、抗瘧、免疫調節、鎮痛、抗抑郁等藥理活性。熱甫哈提·賽買提[56]發現毛訶子可顯著升高大鼠肝組織Na+,K+腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase，ATP）、Ca2+,Mg2+-ATP 酶活力；增加肝糖原、肌糖原、血漿三碘甲狀腺原氨酸、血漿四碘甲狀腺原氨酸和血漿促甲狀腺激素等能量代謝相關物質含量，從而促進能量代謝，其機制可能與抗氧化及促進膽汁分泌有關。毛訶子水煎液可以顯著升高小鼠脾、膀胱組織中環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平和膀胱組織中環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平，顯著降低心、肺、胃組織中的cGMP 的水平[57-58]，從而調節能量代謝。Alikhani 等[59]研究發現毛訶子80%乙醇提取物可以延長活化部分凝血活酶、凝血酶原時間。Chaudhary 等[60]證明毛訶子提取物對血管緊張素酶活性有抑制作用，這與其中的沒食子酸相關。Pinmai 等[61]的實驗結果表明毛訶子水提物具有體外抗瘧原蟲作用，其半數抑制濃度為14.33μg/mL。Saraphanchotiwitthaya 等[62]研究表明毛訶子甲醇提取物低濃度抑制免疫反應，高濃度刺激免疫反應，體現其作用的雙向性。Kaur 等[63]證實毛訶子的乙醇部位具有良好的鎮痛作用，而水提物和氯仿部位作用不顯著，推測物質基礎可能是三萜類化合物。Dhingra 等[64]研究表明毛訶子水提取物和乙醇提取物具有一定的抗抑郁作用。另有學者對毛訶子提取物進行急性及慢性毒理實驗，證明毛訶子提取物安全性高，常規劑量下幾乎不具有毒性[65-66]。

綜上所述，毛訶子是一種藥理作用廣泛、安全性較高的藥物，但目前大多數研究停留在粗提物的藥效評價層面，相關靶點與通路的揭示不充分，缺乏深入系統的機制探討。其單體成分沒食子酸、鞣花酸等酚酸類成分相關研究較多，而毛訶子中豐富的其他單體成分體內代謝過程不明確、藥效作用及機制的闡明以及關聯分析鮮有研究。未來可在粗提物的分離純化與整體性的生物效應相關聯，結合基因組學、蛋白組學、代謝組學等系統生物學方法進行綜合分析，探索有效部位及其作用靶標，為毛訶子藥效活性部位以及單體成分的進一步明確、防治疾病作用機制的發現和臨床合理運用提供科學依據。

3 毛訶子的質量控制

《中國藥典》2005 年版[67]以沒食子酸為對照品，采用薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC）鑒別毛訶子，《中國藥典》2010 年版至今改用毛訶子為對照藥材[6,68]?！吨貞c市中藥飲片炮制規范及標準》[69]以沒食子酸為標準品進行TLC 鑒別；《甘肅省中藥炮制規范》[70]以鞣質的氯化鈉-明膠溶液沉淀反應作為鑒別方法；而《內蒙古蒙藥飲片炮制規范》[71]未規定指標性成分的質量標準規范。目前，在各級標準中均有收錄毛訶子的性狀鑒別與顯微鑒定法，但指標性成分的質量控制方法仍有待完善。

已有學者通過建立毛訶子中酚酸類成分定性或定量檢測方法從而為其質量控制提供了有益參考。陳文靜等[72]借助高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）建立了毛訶子的指紋圖譜，測定了國內外不同產地11 個批次毛訶子中沒食子酸、沒食子酸甲酯、鞣花酸、柯里拉京的含量，結果顯示11 個批次中四者含量差異較大，其中沒食子酸差異最大。毛訶子鞣質部位的HPLC 指紋圖譜結合化學計量學方法分析，結果顯示，共有峰中的沒食子酸、鞣花酸、柯里拉京等成分可以作為毛訶子的主要指標成分[2]。此外單寧酸、訶子鞣酸、1,2,3,4,6-五?；咸烟且约皟翰杷匾脖挥糜贖PLC的含量測定[11,73]。都格爾等[74]采用傅里葉變換紅外光譜法并結合二階導數譜技術，建立了毛訶子、訶子及西青果3 味藥材主要成分鞣質類的紅外指紋圖譜，用于三者的快速鑒別。除此之外，TLC 也被應用在毛訶子、余甘子、訶子的鑒別上，毛訶子因具有特殊的清晰斑點可被區分，此法可用于“三果”中毛訶子專屬性的簡便分析[75]。林錦鋒等[76]基于《中國藥典》2015 年版提供了全面的質量標準建議，涉及顯微鑒別、TLC 鑒別、水分、總灰分、黃曲霉毒素限量檢查、浸出物和沒食子酸含量測定等，對毛訶子的質量評價以及質量標準的提升具有重要意義。目前，毛訶子仍缺乏專屬性強，穩定性高及易于檢測的指標成分控制方法。

綜上，僅針對酚酸類成分來實現對毛訶子的質量控制，研究指標單一且相關標準不夠完善。此外，毛訶子富含大量可水解型鞣質（沒食子鞣質和鞣花鞣質），僅以沒食子酸作為指標性成分，水解型鞣質的水解產物可能會對沒食子酸的含量的準確檢測造成影響[77-78]，故毛訶子中用于質量標定的化學成分有待進一步遴選和確證。

4 毛訶子Q-Marker 的預測分析

針對中藥普遍存在的質量控制問題，劉昌孝院士[79-83]提出中藥Q-Marker 的概念，建立全程質量控制及溯源體系，緊密關聯中藥的化學成分、安全性和有效性，基于相關的標志性物質進行中藥全程質量控制。因此，本文基于已有研究報道對毛訶子QMarker 進行預測分析，以為建立毛訶子藥材科學的質量控制方法提供一定參考。

4.1 基于傳統藥性的Q-Marker 預測分析

毛訶子味甘、澀，性平。傳統中醫理論認為，“甘”味能補、能和、能緩，有補虛、和中、緩急止痛和調和諸藥之功?！皾蔽赌苁?、能澀，有斂肺、止汗、澀腸、固精、止瀉之功。毛訶子的收斂養血及調和諸藥的傳統功效符合“甘”“澀”之性?，F代研究表明，中藥“甘”味的物質基礎為糖類、皂苷、蛋白質、氨基酸、甾醇、脂肪等[84]。中藥“澀”味的物質基礎為有機酸、鞣質、生物堿、揮發油、黃酮、苷類等[85]。毛訶子收斂養血之功可能得益于鞣質類成分止血、促進傷口愈合作用[86]及黃酮類成分蘆丁的促進血管新生活性[87]等。除此之外，毛訶子中的沒食子酸、鞣花酸、沒食子?；擒盏确铀犷?、苷類、糖類等成分，可構成其“甘、澀”的味覺感受。綜上，毛訶子中含有的酚酸類、鞣質類、黃酮類、脂肪、糖類、甾醇類、氨基酸、苷類等成分是其“甘、澀”的主要物質基礎，可以作為毛訶子QMarker 選擇的參考。

4.2 基于傳統功效的Q-Marker 預測分析

中藥的傳統功效是中藥臨床功能的高度概括，明確與傳統功效相關的化合物是Q-Maker 遴選的關鍵。毛訶子具有清熱解毒、收斂養血、調和諸藥的傳統功效，可用于各種熱證、瀉痢、黃水病、肝膽病、病后虛弱等?，F代研究發現，毛訶子具有抗病原微生物、抗腫瘤、降血糖、調血脂、保肝、抗炎及免疫調節等多種藥理作用，與傳統功效存在關聯性[88]。唐杰[89]研究表明沒食子酸及其酯類衍生物可不同程度的抗氧化；Nakanishi 等[90]研究表明兒茶素等黃酮類成分具有抗炎作用；奎寧酸[91]、6-姜酚[92]等抗腫瘤效果顯著；三萜類成分具有鎮痛活性[63]，這可能是毛訶子發揮清熱解毒與調和諸藥作用的原因。此外，保肝作為毛訶子的主要藥理作用，其含有的沒食子酸[93]、鞣花酸[94]、柯里拉京[95]有抗丙型肝炎病毒活性，訶子酸和訶黎勒酸具有抗肝纖維化作用[96]。酚酸及黃酮類化合物在抗病原微生物、免疫調節及抗心血管疾病等方面相關藥理活性顯著[97]。綜上，毛訶子中的沒食子酸、鞣花酸、柯里拉京、兒茶素等酚酸類、黃酮類及三萜類成分是其傳統功效發揮的主要物質基礎，以上幾類成分可作為毛訶子Q-Marker 選擇與藥效物質基礎的理論依據。

4.3 基于化學成分可測性的Q-Marker 預測分析

化學成分可測性是Q-Marker 選擇的重要標準之一。陳文靜等[2,72]通過HPLC 建立了毛訶子的指紋圖譜，指出各產地相差較大的成分為沒食子酸、柯里拉京、鞣花酸和沒食子甲酯。馬定乾等[11]借助RP-HPLC 評價不同pH 條件下（pH 2～7）毛訶子中單寧酸、沒食子酸、沒食子酸甲酯及柯里拉京變化趨勢，發現沒食子酸隨pH 變化最不明顯。黃寬等[73]采用HPLC 測定了毛訶子中單寧酸、兒茶素、柯里拉京、訶子鞣酸和鞣花酸的含量。李師等[98]利用多種色譜技術從毛訶子水提液中分離得到鞣質類、酚酸類以及糖類共10 種化合物，為質量評價提供了新方法。綜上，毛訶子中的沒食子酸、柯里拉京、鞣花酸、沒食子酸甲酯、訶子鞣酸、單寧酸、兒茶素等成分已具備成熟的提取分離及鑒別技術，均可作為毛訶子的Q-Marker 選擇依據。

4.4 基于藥動學的Q-Marker 預測分析

中藥的體內過程涉及化學成分的吸收、分布、代謝及排泄。Chang 等[35]研究了毛訶子鞣質提取部位口服后在小鼠體內的吸收情況，通過超高效液相色譜-串聯質譜法在血清內發現了27 種化合物，其中包括奎寧酸、沒食子酸、沒食子甲酯、柯里拉京、鞣花酸、6-姜酚等，表明這些成分可被吸收入血而進一步發揮療效。因此，可將這些化合物列為毛訶子Q-Marker 的潛在參考。

5 結語與展望

毛訶子應用歷史悠久而廣泛，其化學成分豐富，藥理作用多樣，且安全性較好?，F階段毛訶子的藥效研究主要集中在提取物層面，其單體成分研究以沒食子酸、鞣花酸等簡單酚酸類化合物為主，而沒食子鞣質類、鞣花鞣質類及黃酮類等其他類型成分的研究相對缺乏。毛訶子在體內外藥效實驗中展現了對多種疾病的潛在治療前景，但目前主要研究局限于保肝、降血糖、抗腫瘤、抗氧化等活性，其在抗炎、降血壓、抗凝血、保護血管、抗動脈粥樣硬化和抗抑郁等方面的探討相對不足，且相關研究大多停留在生化指標檢測，涉及的分子機制仍需進一步探討。毛訶子用于肝膽疾病治療是其在多民族醫藥中的共性臨床經驗，而其對于病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎及酒精性肝炎等現代常見肝病是否具有治療效果有待藥效學評價與驗證。同時，毛訶子保肝藥效物質基礎仍有待闡明。此外，毛訶子提取物中除含有沒食子酸等酚酸類成分外，仍存在多糖等大分子物質，該類成分的藥理作用也有待于深入研究?？紤]到毛訶子不同化學成分的體內藥動學過程差異、其代謝路徑、代謝產物及相互作用仍需深入探討。毛訶子現行的各級質量控制標準不完善、相關基礎研究仍舊薄弱，有待進一步基于活性成分發現開展系統的質量評價體系的構建。

本文在系統綜述毛訶子化學成分、現代藥理作用和質量控制相關研究現狀的基礎上，以Q-Marker新概念為理論指導，從毛訶子的傳統藥性、傳統功效、化學成分可測性、藥動學多個角度對毛訶子潛在Q-Marker 進行預測分析，表明毛訶子中的酚酸類、黃酮類、三萜類化合物是其發揮臨床療效的活性顯著化合物，而沒食子酸、鞣花酸、柯里拉京、沒食子甲酯、訶子鞣酸、單寧酸、奎寧酸、6-姜酚、兒茶素等化合物均可以作為毛訶子的Q-Marker 候選物。為保障毛訶子的質量控制和相關成方制劑的臨床療效，未來可對以上成分與毛訶子的功效關聯進行深入闡釋，以建立合理科學的質量評價體系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突