胃癌診斷相關血清學標志物的研究進展

石小鳳 綜述,李學鋒,周衛華 審校

(1.吉首大學醫學院,湖南 吉首 416000;2.吉首大學第一附屬醫院消化內科,湖南 吉首 416000;3.吉首大學第一附屬醫院產前診斷中心,湖南 吉首 416000)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,因發病率高、早期診斷困難,確診時多處于進展期[1],往往預后欠佳。2020全球癌癥統計顯示,新發胃癌占癌癥新發病例數的5.6%,其中43.9%在我國[2]。近年來,由于幽門螺桿菌感染率下降、根治率提高,人們飲食結構及習慣的改變,部分地區的胃癌發病率及死亡率開始出現降低,但整體仍居高不下[3]。胃癌的預后與臨床分期息息相關,早期胃癌5年生存率可達90%以上,而中晚期胃癌的5年生存率通常低于30%[4]。但由于我國早期胃癌的診斷率長期偏低,患者一經診斷通常處于進展期[1]。因此,需建立簡單有效的標志物體系和適用于普通人群篩查的方法,來提高早期胃癌的診斷率。

1 傳統腫瘤標志物

腫瘤標志物是由腫瘤組織細胞產生、分泌,可經淋巴引流進入全身血液循環的生物活性物質[5],其是腫瘤存在、生長及侵襲的間接證據,也能側面反映出腫瘤的負荷及分化類型,所以通過檢測血清學腫瘤標志物是否異常,對腫瘤的診斷、臨床分期和預后具有重要價值[6]。

1.1癌胚抗原(CEA) CEA是具有人類胚胎抗原特性的一種血清糖蛋白聚合物,在1965年首先由GOLD和FREEDMAN報道,是從結腸腺癌的肝轉移和胚胎消化道黏膜分離提取而來[6],在程序性細胞死亡和細胞黏附中起作用[7],主要存在于消化系統,如胃腸、肝胰組織,也可見于卵巢組織中,在多種惡性腫瘤中均有升高,其升高水平與腫瘤負荷密切相關[5],同時也影響著腫瘤的發生發展[8],常用于消化道惡性腫瘤的預測及診斷[1]。多項研究表明,胃癌患者血清中 CEA與TNM分期、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移等密切相關[8-9],并具有較高的敏感性和特異性,是早期胃癌預后不良的獨立危險因素[10],常用于胃癌預后預測、術后隨訪及復發監測等[7]。

1.2糖類抗原19-9(CA19-9) CA19-9 是由腺癌細胞分泌,最初于1979年作為結直腸腫瘤相關抗原被發現[11],是一種與Lewis A血型相連的黏蛋白糖蛋白。CA19-9存在于正常上皮組織中很多器官,包括胰腺、膽道系統、胃、結直腸、子宮內膜等[11],其水平通常在胰腺癌患者中顯著升高,因此CA19-9主要用于胰腺癌患者的預測及隨訪,在胃癌患者中,其表達主要取決于腫瘤分期,與淋巴結轉移、脈管浸潤、血管侵犯、肝轉移等[9,11]顯著相關,雖然診斷早期胃癌特異性不足,但有研究顯示,在胃癌患者合并轉移時,其血清CA19-9水平顯著升高[11],最合理的解釋可能是CA19-9作為E-選擇素的配體和細胞間黏附分子,在腫瘤細胞與血管內皮細胞的細胞間黏附中起著至關重要的作用,進而促進腫瘤的侵襲和轉移[12],導致預后不良。一項納入1 900余名胃癌患者的研究證實CA19-9是胃癌獨立的預后預測因子,在胃癌復發預測和轉移監測中起重要作用[13]。盡管血液中CA19-9水平也可在多種非惡性疾病中升高,如胰腺炎、膽石癥、胃潰瘍等,但在惡性腫瘤中通常要高得多[11,14]。因此,CA19-9仍可作為胃癌篩查和診斷的良好標志物[11],尤其是在合并肝臟和腹膜轉移患者中敏感性更高[12]。

1.3CA72-4 CA72-4最初由COLCHER在1981年描述,是一種存在于腫瘤細胞表面黏蛋白樣的高分子蛋白質,被指定為腫瘤相關糖蛋白-72(TAG-72)抗原[15]。TAG-72抗原在不同的上皮源性癌癥中被發現,其生長的腫瘤譜除胃癌外,還包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和結直腸腫瘤等多種腫瘤。CA72-4的血清水平升高主要見于胃腺癌患者,常被用作消化系腫瘤指標,尤其在胃癌中有較高的敏感性和特異性[16]。CA72-4在胃癌早期不增高或輕度增高,晚期則明顯升高,是晚期胃癌較好的監測指標[17]。ASSMAR等[18]認為,血清CA72-4水平與腫瘤分期緊密相關,可反映胃癌患者體內腫瘤負荷大小,在胃癌的診斷及復發監測中有著較大的意義,但其敏感性不高,并不是篩查胃癌的首選方法,通常用于晚期胃癌的分期和胃癌術后復發監測,臨床中常與其他腫瘤標志物,如CEA等聯合檢測增加其診斷價值[9]。

1.4CA125 CA125來源于胚胎發育期的體腔上皮,是一種名為MUC16的跨膜黏蛋白的大分子糖蛋白抗原,最早用于卵巢癌的診斷和預測,在包括胃癌在內的多種惡性腫瘤中均有陽性報道[19]。NAMIKAWA等[20]相關研究顯示CA125對胃癌的敏感性較低,在胃癌早期升高不明顯,但其升高可能與胃癌的轉移有關,尤其在合并腹膜轉移時呈顯著升高趨勢[21],為胃癌腹膜轉移的一個強有力的預測因子[22]。EMOTO等[22]研究證實CA125與胃癌腹膜轉移及癌性腹水程度顯著相關,并在多因素分析中將其定義為總生存期的獨立預后因素?？赡茉蚺c癌細胞表面膜上的CA125通過與間皮細胞表面分子間皮素結合,引發細胞附著在間皮細胞上,從而促進其向腹膜轉移的形成[19]。因此,CA125可能是晚期不可切除的或復發性胃癌患者的有用生物標志物。國內外的多項研究也證實了這一觀點[23-24]。

2 炎癥標志物

機體炎癥反應與腫瘤是近年研究的熱點話題[25-26],有研究揭示,腫瘤的生長和轉移與全身炎癥反應有著密不可分的聯系[27]。通過促血管生成、誘導細胞突變和誘發DNA損傷,全身炎癥反應在腫瘤的增殖、侵襲和轉移中起著至關重要的作用[26]。腫瘤的侵襲性和轉移行為受到微環境的影響,腫瘤微環境不僅由腫瘤本身決定,還由宿主的全身免疫炎癥反應決定[28]。大量的炎癥介質可以誘導炎癥級聯反應和組織萎縮,并促進腫瘤進展和侵襲[25]。

2.1中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR) 炎癥與惡性腫瘤的發生、發展緊密相連[26]。中性粒細胞是白細胞的主要成分之一,其升高程度通常反映身體的炎癥水平,不僅通過產生包括血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-8(IL-8)等在內的多種細胞因子促進腫瘤血管生成和遠處轉移,還能增加細胞外基質中的一氧化氮(NO)和活性氧的水平,降低T淋巴細胞免疫反應,抑制腫瘤細胞凋亡,促進腫瘤發展[29]。淋巴細胞是機體免疫應答功能的重要細胞成分,是腫瘤根除的積極參與者[30]。NLR是一種眾所周知的全身炎癥生物標志物,可以很容易地從血常規中獲得,其反映了中性粒細胞的有害作用和淋巴細胞介導的免疫的有益作用之間的平衡,可以間接測量腫瘤患者的炎癥/免疫狀態,從而推斷癌癥的生物學行為和預后。既往薈萃分析顯示,NLR是胃癌患者的獨立預后因素,是胃切除術后及輔助治療評估的一個重要因素[31]。NLR越高,可能反映了中性粒細胞依賴性炎癥反應增加和淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應降低,導致腫瘤進展和預后不良[32]。另外NLR值越高,營養和免疫狀況越差,更確切地說,可能涉及自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞和抗原提呈細胞調節功能的一些影響[33]。NLR的增加也與局部復發時間的縮短有關,總體生存率較低。這些患者依賴于白細胞的免疫狀態受損,這可能解釋了NLR升高、腫瘤分期較晚和預后不良之間的相互關系[33]。WANG等[34]研究也進一步證實了這一觀點。

2.2血小板與淋巴細胞比值(PLR) PLR是近年來出現的一種預測惡性腫瘤預后的全身免疫炎癥指標,反映了炎癥反應和免疫反應之間平衡。血小板計數的升高可能是對腫瘤或循環炎癥細胞炎癥介質的反應,其被認為是調節腫瘤血管生成而導致腫瘤進展[35]。高血小板數與預后不良相關,這種現象可能是由促血管生成因子和促腫瘤因子分泌引起的,但也可能是由危及生命的血栓栓塞事件風險增加引起的,通過降低自然殺傷淋巴細胞的活性[36],刺激深靜脈血栓的形成[35-36]。淋巴細胞在腫瘤免疫應答中起著重要作用,其計數升高與癌癥的良好預后相關[37]。淋巴細胞降低提示機體抗腫瘤免疫能力下降,反過來又促進了腫瘤細胞的逃逸,創造了一個有利于腫瘤細胞增殖和轉移的環境,并最終產生耐藥性。PLR越高,預后越差,WANG等[38]研究也證實了這點。盡管具體的機制還有待闡明,然而,惡性細胞觸發骨髓刺激細胞因子[即IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等]的產生,從而導致血小板增多,促進腫瘤增殖、血管生成、轉移和癌癥相關血栓形成[39]。

2.3淋巴細胞與單核細胞比值(LMR) LMR是指淋巴細胞與單核細胞比值,表達腫瘤微環境中的免疫反應,是淋巴細胞和單核細胞變化的綜合反映個體免疫的指標[40]。淋巴細胞是機體免疫應答的重要組成部分,參與免疫復合物生成,通過誘導細胞毒性細胞死亡,減少腫瘤細胞增殖和轉移,發揮抗腫瘤免疫效應[41]。此外,淋巴細胞分泌多種細胞因子,如γ干擾素和TNF-α等,通過細胞及體液免疫機制參與腫瘤細胞的增殖和擴散[42]。淋巴細胞計數升高已被證實與多種癌癥的良好預后相關[37]。單核細胞被認為是促腫瘤細胞,外周血中的單核細胞遷移到組織中,在腫瘤細胞誘導下分化為腫瘤相關巨噬細胞[40],通過釋放血管生成因子和抑制細胞毒T細胞來抑制腫瘤免疫,促進癌細胞增殖及轉移[43]。LMR血清學水平與預后呈顯著相關性已在多種類型癌癥中被證實[43-44],較低的LMR通常預示腫瘤具有更高侵襲性及較差的生存期[45]。有研究證明,在胃癌放化療療效預測、淋巴結及遠處轉移預測中LMR均有重要價值[45],可作為預測胃癌轉移、預后及術后復發的生物標志物。

2.4預后營養指數(PNI)、全身免疫炎癥指數(SII)、泛免疫炎癥值(PIV) 炎癥和免疫在胃癌的發生和發展中起著重要作用,PNI是一項基于血清清蛋白和淋巴細胞數水平評估身體營養狀況的指標,最早由日本學者創立,最初是用來評估外科患者術前營養、手術風險和術后并發癥[46],目前已被應用于癌癥患者的臨床評價[47]。通過檢查患者術前營養狀況和免疫情況,以確定患者是否能接受手術治療和評價患者術后并發癥、術后復發、轉移、化療耐受性和長期進展[48]。有研究表明,PNI與傳統的炎癥指標(NLR、LMR等)相比,可以反映身體營養狀況、炎癥和免疫情況,在胃癌預后預測中顯示出一定優勢[49]。

中性粒細胞、淋巴細胞及血小板等全身免疫炎癥細胞被報道與腫瘤生長、浸潤、轉移明顯相關[50]。SII 是由HU等[51]在肝癌根治性切除術后復發或死亡高風險患者預后評分的基礎上,結合了上述3種免疫炎癥細胞,提出的一個新指數,系統反映出腫瘤患者免疫與炎癥反應的平衡狀態[50],SII的預測價值在多種腫瘤中均有報道[52-53]。近年來,隨著腫瘤相關免疫炎癥反應的研究熱度增加,臨床醫生應該多關注患者免疫狀態,特別是腫瘤分期相對較早、能夠從根治性手術中獲益的患者[50]。在SII基礎上,一種新的炎癥反應標志物PIV 被提出[54],PIV評分的創建是為了將免疫系統中的幾種介質結合起來更精確地模擬和反映炎癥壓力,防止碎片化關于全身炎癥[50]的信息,更為綜合地反映了宿主炎癥和免疫反應狀態,在胃癌轉移、增殖及術后監測中顯示出預測價值。

2.5其他 纖維蛋白原(FIB)已被證實參與全身炎癥反應、促進腫瘤發展[55]。有研究表明,FIB升高參與了許多類型癌癥的惡性行為[56],并促進癌細胞的生長、侵襲和轉移[55],其水平升高與晚期胃癌的腫瘤進展和轉移密切相關[57]。淋巴細胞腫瘤增殖中的作用已被證實[26]。目前已有相關研究分析顯示FIB-NLR聯合評分及FIB淋巴細胞比值與胃癌預后相關,尤其在晚期胃癌合并轉移患者中已被證實為獨立預測因子。

3 小結與展望

胃癌的發生、發展及5年生存率與多種因素相關,臨床中,由于胃癌異質性大、發病機制復雜、影響因素較多,雖然目前已有眾多研究表明多種腫瘤標志物及炎癥免疫標志物在胃癌診斷中具有重要意義,但單一的標志物敏感性及特異性較低,在胃癌的診斷中存在一定的局限性,多種血清標志物聯合檢測可提高胃癌診斷率,但對早期胃癌檢測價值有限。因此,急需進一步探索更有臨床診斷價值的標志物,為胃癌的個體化、精準化治療提供新策略。