肺結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤一例

曹新益， 駱文志， 王雅娟， 劉升明

作者單位：510000 廣州，暨南大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科

1 病例介紹

患者，男，59歲，因“反復發熱伴皮膚結節1個月余”于2022年3月23日收治入院?；颊?個月余前無明顯誘因出現發熱，每日均有發熱，體溫38～39 ℃，呈稽留熱，服用退熱藥可退熱，伴有干咳、皮膚多個無痛性結節。無畏寒、寒戰，無咯血、呼吸困難、胸痛、盜汗等，否認頭暈、頭痛等，無腹痛、腹瀉等。既往有高尿酸血癥病史。否認肺結核病史及冶游史，否認吸煙史及酗酒史，無粉塵、石棉等接觸史。入院查體：體溫38.9 ℃，心率101次/min，呼吸18次/min，血壓130/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，右下肺叩診濁音，雙肺底聽診呼吸音稍低。背部、雙側上臂、雙側股上部皮下見多個結節，直徑1.5～2.5 cm，部分凸起于皮膚，質硬無壓痛。左小腿見一處皮膚潰瘍，直徑約3 cm，伴紅腫，已結痂。右下肢第一、二足趾稍發紅，伴感覺缺失。全身淺表淋巴結未觸及腫大。鼻腔、咽腭及口腔未見異常。自患病以來，飲食減差，體重減輕7.5 kg。入院檢查：血漿EB(Epstein-Barr)病毒DNA 1.16×104拷貝/ml?？购丝贵w陽性，胞漿纖維滴度為1∶320。白細胞計數為8.79×109/L，嗜中性粒細胞百分比73.20%，超敏C反應蛋白19.23 mg/L，降鈣素原0.01 ng/ml，真菌D-葡聚糖≤37.5 pg/ml，均在正常值范圍內。糖化血紅蛋白7%。血清呼吸道病原學檢查(嗜肺軍團菌、肺炎支原體、Q熱立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒123)、外斐試驗、肥達試驗、血清單純皰疹病毒1+2型-IgM、血清弓形體IgM抗體、血清風疹病毒IgM抗體、血清巨細胞病毒IgM抗體、血培養及痰培養等均為陰性。血清腫瘤指標(神經元特異性烯醇化酶、CA199、AFP、CEA、SCC)均在正常值范圍內。胸部CT平掃+增強+三維重建提示雙肺上葉及右肺下葉多發病灶，見圖1。根據檢查結果初步考慮：(1)發熱伴肺部陰影查因；(2)2型糖尿病。初步考慮感染性疾病可能性大，給予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，3次/d”抗感染治療，積極控制血糖和營養支持，4 d后仍反復發熱，皮下結節增大。治療無效，需進一步明確診斷。經患者簽字同意后行支氣管鏡檢查，鏡下見氣管支氣管通暢，無狹窄和新生物，于右肺下葉支氣管獲取標本送檢支氣管肺泡灌洗液二代測序(next-generation sequencing，NGS)和結核菌GeneXpert MTB/RIF試驗，結果均為陰性，右肺下葉病灶處活檢病理示支氣管黏膜炎癥。同時考慮患者有新發糖尿病及皮膚破損，不排除耐藥球菌感染，改用“利奈唑胺注射液300 ml，2次/d”，治療3 d后，患者仍反復高熱，遂在CT引導下經皮肺穿刺活檢，有限的活檢標本提示淋巴組織惡性腫瘤浸潤[瘤細胞CD3(+)、CD56(+)、EBER(+)]，首先考慮結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。完善骨髓涂片和活檢示：造血組織增生明顯活躍，粒細胞、紅細胞兩系增生活躍，巨核細胞未見減少，淋巴細胞散在，未見腫瘤性增生。正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)示：全身淺表及深部淋巴結腫大，雙肺多發結節及腫塊影，全身皮下多發結節，上述部位糖代謝增高，標準攝取值(standard uptake value，SUV)范圍為2.4～14.6，符合惡性病變糖代謝特征，考慮淋巴瘤伴結外浸潤改變，見圖2。請血液科會診討論后認為經皮肺穿刺活檢標本量較少，診斷可能存在誤差及難以分型，經患者同意，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術活檢，切除組織肉眼觀：一大小為13 cm×4 cm×3 cm的肺組織，緊貼被膜查見一灰白色結節(4 cm×2 cm×1.5 cm)，見圖3?。病理結果示：右上肺組織中見多灶壞死，壞死旁見異型細胞浸潤，細胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見明顯核仁，核分裂象易見，見圖3?。并未發現肺癌改變及真菌菌絲和真菌孢子。免疫組化提示CD3(+)，CD56(+)，CD30(+)，CD2(灶+)，Ki67約80%(+)。原位雜交：EBER(+)。見圖3?～?。最終明確為肺部結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型。之后轉血液科治療，2022年4月26日予P-Gemox方案化療：地西他濱1.6 g靜脈滴注d1，奧沙利鉑150 mg靜脈滴注d1，培門冬酶3 750 IU肌內注射d2。治療2周后復查高分辨胸部CT+三維重建提示病灶未見縮小，化療效果欠佳，同時出現骨髓抑制、肝功能受損等不良作用。2022年5月22日遂改為CHOEP方案化療：環磷酰胺1 200 mg靜脈滴注d1，法碼新80 mg靜脈滴注d1，長春新堿2 mg靜脈注射d1，地塞米松10 mg d1-d5，依托泊苷100 mg靜脈滴注d1-d3?；熀笊鲜霭Y狀加重，患者及其家屬拒絕進一步治療，簽字自動出院。出院后電話隨訪2個月，患者仍反復出現發熱。

2022年3月30日胸部CT平掃+增強+三維重建：右肺上葉后段、左肺上葉尖后段及右肺下葉背段見多發團塊狀密度增高影，邊界模糊(紅色箭頭所示)，較大者位于右肺下葉，大小約5.6 cm×2.8 cm圖1 患者胸部CT檢查所見

2022年4月8日PET-CT：右側咽后、雙側腋窩、縱隔、盆腔、雙側腹股溝多發淋巴結，雙肺多發不規則高密度結節、腫塊影(紅色箭頭所示)，皮下多發結節，脾臟糖代謝增高；符合淋巴瘤伴結外浸潤改變圖2 患者PET-CT檢查所見

2022年4月20日外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術活檢：?活檢肺大體圖像見肺組織一塊(13 cm×4 cm×3 cm)，緊貼被膜查見一灰白色結節(4 cm×2 cm×1.5 cm)；?活檢肺組織病理檢查像(HE×100)鏡下肺組織中見多灶壞死，壞死旁見異型細胞浸潤，細胞成片、彌漫分布，胞漿中等、淡染，胞核增大、扭曲，可見明顯核仁，核分裂象易見；?～?活檢肺病理檢查像免疫組織化學×100 CD3(+)；×100 CD30(+)；×100 EBER(+)圖3 患者大體標本及病理檢查所見

2 討論

2.1結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL-NT)是一種起源于活化NK細胞或細胞毒性T淋巴細胞腫瘤。通常表現為結外受累，這種類型的腫瘤主要位于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻旁竇和上顎[1]，累及肺實質的NK/T細胞淋巴瘤較罕見[2]。本病在全球各地均有報道，以東亞地區的發病率最高[3]。肺ENKTL-NT可以發生在任何年齡，常見于45～55歲患者，男性比女性更常見[4]，具體發病機制尚不清楚。有報道稱此類患者的EB病毒感染率接近100%[5-6]。本例為59歲的亞洲男性患者，血清EB病毒DNA及組織病理EBER均明顯升高，與文獻報道[7]結果相符。

2.2肺ENKTL-NT的診斷與分類較困難[8]。既往文獻報道發現，肺ENKTL-NT多表現為發熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難，個別患者伴有單側或雙側肺實變和胸腔積液。胸部影像則表現為實變、單個或多個結節、肺泡浸潤、肺不張、毛玻璃樣混濁、縱隔淋巴結腫大和胸腔積液[9-11]。肺ENKTL-NT的臨床表現和胸部影像并無特異性，這給臨床診斷造成極大的挑戰。組織病理學和免疫表型是診斷肺ENKTL-NT的金標準[9]。

2.3本例患者以發熱伴肺部陰影起病，這在臨床上很常見，可由感染性和非感染性疾病中多種病因引起[12]。因此，對于發熱伴肺部陰影的患者首先應鑒別其病因。(1)感染性疾?。夯颊叻磸桶l熱1個月余，干咳為主，胸部CT提示多發滲出性病灶是支持感染性疾病，但多次痰液、血液、肺泡灌洗液培養未見致病微生物，經過長時間抗感染治療未見好轉，可以排除常見社區獲得性肺炎。而真菌D試驗陰性，不支持真菌感染。此患者有反復高熱、消瘦等表現，但無咯血、盜汗。結核菌素試驗、結核抗體為陰性，抗酸染色、結核DNA檢測為陰性，影像學未見典型的結核征象，肺結核的可能性小。(2)非感染性非腫瘤性疾?。罕热缛庋磕[性多血管炎、機化性肺炎等，但此患者無耳、鼻、腎臟及神經系統等部位累及的表現，血清中性粒細胞胞漿抗體為陰性，影像學未見游走性等特點，予以肺穿刺活檢明確診斷。(3)腫瘤性疾?。夯颊邽槔夏昴行?，近期體重明顯下降，反復發熱，影像學有肺部多發病灶，血清EB病毒載量升高，雖腫瘤指標不高，但當出現疾病診斷不清時，不排除肺炎型肺癌及淋巴瘤的可能，應盡快做出病理診斷。

2.4病理標本常通過經支氣管鏡肺活檢、CT引導下經皮肺穿刺和外科手術獲得，其中穿刺活檢標本具有壞死灶多、細胞成分較雜等特點。肺ENKTL-NT較罕見，且病變部位常存在大量壞死灶的特點，當活檢組織少，細胞的背景中僅散在一些T細胞淋巴瘤標志物陽性的細胞時，診斷應謹慎，需與淋巴瘤樣肉芽腫病、其他肺原發或繼發淋巴瘤等相鑒別。本例患者首先選擇創傷性較小的支氣管鏡活檢獲取右肺下葉病灶處標本，但存在假陰性可能。遂在CT引導下經皮肺穿刺活檢，穿刺組織標本量較少且存在大量壞死灶，僅提示CD3(+)、EBER(+)。而EB病毒陽性的大B細胞淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病也是一種與EB病毒相關的疾病，其特征是明顯炎癥背景混雜EB病毒陽性的B細胞，難以與兩者相鑒別且診斷無法分型。因此，經患者同意后，在外科胸腔鏡下行右上肺楔形切除術獲得足夠的活檢組織進行形態學、免疫細胞化學和分子分析，才得以確診。

2.5肺ENKTL-NT復發率高，預后極差，中位生存時間僅為3.5個月[9]，尚未有標準的治療指南，目前治療方法主要包括化療、放化療聯合、造血干細胞移植等。本例患者先后經過2種化療方案治療，但效果欠佳，腫瘤未能得到很好地控制。

綜上所述，肺部ENKTL-NT是一種罕見的非特異性疾病。當患者出現持續發熱、肺部腫塊和抗感染無效時，為防止漏診、誤診，臨床醫師應完善相關檢查鑒別診斷，及時進行病理診斷，盡早治療。