兒童口腔顱頜面罕見畸形Williams-Beuren綜合征的研究進展

李婷 楊學財 王俊偉

青島大學附屬婦女兒童醫院口腔頜面外科唇腭裂中心 青島 266000

WBS常見的臨床表現有：典型的顱頜面部異常（100%）、心血管疾?。?0%）、智力障礙（75%）、認知受限（90%）、嬰兒期特發性高鈣血癥（15%~45%），而心血管疾病是WBS的主要致死性并發癥[3-5]。由于該綜合征臨床少見、易于漏診和誤診且國內文獻報道較少。因此，本文就兒童WBS的病因、臨床表現、診斷、治療等進行綜述，以期提高對該綜合征的認識水平。

1 病因

WBS 是 由 Williams 等[3]（1961 年） 和 Beuren等[4]（1962年）報道，因此該綜合征命名為WBS。該病是由7q11.23區域包括彈性蛋白基因（elastin gene，ELN；OMIM 130160）在內的相鄰基因雜合性缺失所致。典型的WBS 缺失片段長度約為1.55~1.84 Mb，包含26~28個基因，其中90%的患者有1.55 Mb的微缺失，8%的患者為1.84 Mb的缺失[2,5]。5%的患者中會出現非典型WBS，其缺失片段長度小于1.55 Mb和大于1.84 Mb，常表現為嚴重的認知智力減退和抽搐，其復雜表型與WBS關鍵區的基因雜合性缺失有關[2,6]。

彈性蛋白是ELN的表達產物，它是細胞外基質的重要成分，其一旦缺失可引起彈力蛋白質或量的缺陷，進而引發人體結締組織異常表現（如聲音嘶啞、皮膚柔軟、韌帶松弛等）和彈性蛋白動脈?。ㄈ缰鲃用}瓣上狹窄、腸道或膀胱憩室、關 節 畸 形 等）[6-7]。 其 他 基 因 如 RFC2、 GTF2I、BAZ1B、MAGI2等的功能仍在研究中，目前尚無一致性結論[2,6,8]。

2 臨床表現

由于WBS的臨床表現涉及多個系統，因此僅依據臨床表現不能最終確診。WBS的常見臨床表現有口腔顱頜面部異常如“小精靈樣”面容、過小牙畸形等，心血管系統異常如主動脈和肺動脈狹窄，神經系統發育障礙如身材矮小、認知和智力發育遲緩等，內分泌紊亂如特發性高鈣血癥和甲狀腺功能異常等[1,5,7,9]。

2.1 典型的口腔顱頜面部異常

幾乎所有的患兒均有不同程度的口腔顱頜面畸形，但是其表現不一。兒童顱頜面部常表現為“精靈樣”面容，即前額寬大，雙顳扁平但臉頰豐滿，眼眶寬、雙眼皮、虹膜呈星形或花邊形，鼻梁扁平、鼻尖肥大呈球形，嘴巴寬大、下唇大而松弛，耳垂肥大，上頜前突和下頜后縮（輕微小下頜）[1-2,7]。約30%的患兒表現為小頭畸形[5]。兒童

口腔方面的表現為牙齒出現前后徑側或左右徑側的過小恒牙畸形（95%），上下頜切牙呈錐形或螺絲刀狀，先天性缺牙，牙釉質缺損或發育不全，牙間隙較寬，牙冠偏小且形態異常，牙齒咬合不良（85%）如Ⅱ類和Ⅲ類咬合、開和深覆以及前牙區反[7,10-14]。此外，腭裂不是WBS的一個重要表現，但目前已有相關文獻[15-16]報道腭裂的發生，且腭裂手術時間與非WBS患兒手術時間基本一致[17]。

2.2 心血管系統異常

約80%的WBS患兒會出現不同程度的心血管畸形，且心血管異常是引起WBS患兒死亡的主要原因[5]。動脈狹窄畸形是WBS的特征性表現，其中最常見的是主動脈上狹窄（supravalvar aortic stenosis，SVAS）和外周肺動脈狹窄（peripheral pulmonic stenosis，PPS）。1歲以內SVAS約占55%，PPS約占60%[18]。

SVAS常表現為升主動脈發育不良（廣泛管樣狹窄），約30%的患兒需要手術治療，手術死亡風險約為6%[7,19]。PPS常見于嬰兒期，偶發時病情隨時間逐漸加重。其他結構性心臟異常有室間隔缺損（8%~21%），二尖瓣脫垂（15%） 和主動脈瓣關閉不全（10%）[18]；非結構性心血管問題常見于高血壓（40%~50%） 和腎動脈狹窄（7%~58%）[18]。除動脈畸形外，靜脈血管擴張也有文獻報道[20]。

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2.3 神經系統發育異常

神經系統發育異常包括神經系統問題、生長發育不足、智力問題、認知行為問題。在神經系統方面，常表現為深度肌腱反射亢進（75%）、Chiari Ⅰ型畸形（10%） 和肌張力減退（80%）等[7]。WBS幼兒期表現為肌張力降低和關節松弛，兒童期則表現為肌張力增高和深肌腱反射過度亢進[1,5]。此外，約有65%的兒童有睡眠問題，如入睡時間延長和睡眠效率降低[7]。在體格生長發育方面，約有70%的WBS兒童生長發育不足，具體為嬰兒期及幼兒期生長遲緩、體重不增、特殊生長曲線、青春期極短的增長期、肥胖（30%）和中樞性早熟（50%）等[1,5,7,9,21]。

WBS兒童的智力問題輕重不等，大約90%有智力缺陷問題，但最終75%診斷為智力障礙[7]。在認知行為表現方面，約95%的WBS兒童存在認知缺陷，表現在視覺立體空間認知極弱（如拼圖）[22-23]。在行為表現上，WBS兒童表現出過度友好、廣泛性焦慮癥（80%）、特定恐懼癥（50%~90%）、注意缺陷多動障礙（70%）等[7,22,24]。幾乎所有WBS都有明顯的預期焦慮（如對即將到來的事件感到焦慮），但沒有社交焦慮（如遇見陌生人）[7]。

2.4 其他系統問題

常見的有內分泌功能紊亂，表現為特發性高鈣血癥（15%~45%）、高鈣尿（30%）、血糖異常（60%~70%）、甲狀腺功能減退（5%~10%）和亞臨床甲狀腺功能減退（30%）等[5,7,25-28]；結締組織異常表現為聲音嘶啞、腹股溝疝（40%）、臍疝（50%）、膀胱和腸憩室?。?0%）、關節受限或松弛、皮膚松弛（90%）等[7,28-29]；胃腸道表現為嬰兒期喂養困難（70%）、便秘（40%）、直腸脫垂（15%）等[7,19]。

3 診斷

3.1 臨床診斷

目前，WBS的臨床診斷有2個評分系統，分別為Lowery等[30]提出的評分法和美國兒科學會[31]制定的評分法，二者評分內容大體一致，主要包含5個方面，分別是口腔顱頜面、心血管問題、神經生長發育和認知行為、結締組織異常、是否存在高鈣血和（或）高鈣尿。Lowery評分法由于沒有親自檢查患者，量表采用加權法，因此相對簡單，總分為10分；0~3分為“不確定類”，4~10分為“典型類”。美國兒科學會評分法較Lowery評分法更為詳細，每個方面又細化為2~17條，總分為15分；＜3分，排除WBS的臨床診斷；≥3分，應考慮基因檢查。此外，如果患兒存在SVAS情況，則建議轉診遺傳科考慮基因檢查[30-31]。

3.2 基因診斷

由于臨床診斷標準對WBS確診僅中度適用，因此WBS確診需要通過臨床診斷結合基因診斷共同完成[7,32]?；蛟\斷主要檢測WBS患者常染色體的微缺失區域（Williams-Beuren syndrome chromosome region，WBSCR），最常用的是熒光原位雜交技術 （fluorescentin situhybridization，FISH），使用ELN特異性探針可以通過顯示1個ELN等位基因而不是2個等位基因的存在來確定WBS的診斷[1,5]。其他的基因檢測手段有多重連接探針擴增技術（multiplex ligation dependent probe amplification，MLDPA）、微衛星標記分析（microsatellite marker analysis）、聚合酶鏈反應（quantitative polymerase-chain-reaction assay，qPCR）、微陣列比較基因組雜交技術（array comparative genomic hybridization）等[1,5]。如果發現WBS的臨床表現不典型或者患兒存在“不典型性”缺失，則需要微陣列比較基因組雜交技術來進行更加精確地描述缺失基因[7]。目前，沒有任何一項基因檢測可以預測WBS的嚴重程度。

4 預防和治療

WBS是一種多系統綜合性障礙疾病，因此需要多學科協作治療?，F有的預防和治療方法主要是醫學監測、藥物、外科手術、語音語言和行為干預的綜合性治療。

4.1 產前檢查與遺傳咨詢

由于WBS是以常染色體顯性遺傳方式進行傳播且大多數病例是新發的，偶有父母向子女傳播，因此可在正常人群的產前檢查中進行，但由于發病率極低目前很少使用[5]。

由于WBS患者存在心律失常、心力衰竭和高血壓的風險，因此所有確診WBS患者的妊娠都被認為是高風險的[33]。此外，除了常規胎兒超聲檢查外，因尿路感染風險的存在，尿液分析檢查也是必要的[33]。所有確診WBS患者在懷孕期間可以進行遺傳咨詢，也可以進行產前檢測[33]。

4.2 口腔顱頜面部疾病的預防和治療

由于顱頜面畸形是WBS臨床診斷標準的一個主要方面，因此目前已有學者采用電子面部識別技術幫助臨床醫生進行精確診斷[34]。WBS患兒進行口腔早期評估和檢查可預防齲齒的發生和牙髓的感染[7]?？谇粌妊例l結締纖維彈性蛋白成分的嚴重改變增加了牙周組織的易感性，患兒精細動作能力的下降，使其不能保持較好的口腔衛生，這些均可致使牙齦炎和齲齒發生概率增加，因此專家建議青少年進行每4個月1次的牙齒潔治[1,14]。此外，對牙釉質發育不全的患兒應進行早期干預，否則會導致牙冠損壞，甚至牙齒脫落缺失[14]。由于85%的WBS患者存在牙齒咬合問題，因此正畸醫生的評估和治療也是必不可少的。針對WBS患者存在的顱頜面畸形和口腔問題，可以進行單獨的正畸治療，也可正畸-正頜聯合治療，最終目的是改善患者的外形和功能[16,35]。如需進行口腔相關麻醉，則需遵循WBS 具體的鎮靜和麻醉指南[18,36]。

4.3 心血管疾病的預防和治療

WBS患兒出生后存在心臟問題，需與心臟科專家討論患兒的病情。如果存在SVAS、PPS、二尖瓣缺失、腎動脈狹窄，則需要考慮是否進行外科手術治療[37-38]。出生后的5年內，至少每年進行1次彈性蛋白病的心臟病學評估，此后每2~3年進行1次評估[5,7]。

高血壓通常選用藥物治療，鈣通道阻滯劑有較好的治療效果；但是抗高血壓治療也會促進血管硬化增加，因此，建議由熟悉的心臟方面的專家對WBS患者進行終身的心血管系統方面的監管[39-40]。

4.4 神經系統發育異常的預防和治療

神經發育異常需要進行早期干預、特殊教育干預以及職業訓練，包括語言治療、物理治療、職業治療以及感統訓練治療，尤其推薦使用海馬療法[5,41]。

WBS患者的語言優勢有利于空間任務的學習；發音方法可以幫助更好的閱讀；應用行為分析的行為干預可幫助大齡兒童接受社會技能訓練，進而掌握日常的生活技能；心理行為咨詢和精神藥物治療通常用于行為問題的管理；約50%的注意缺陷/多動障礙（attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）和/或焦慮需要藥物治療；自我安靜療法可以幫助緩解焦慮[5,7,21]。WBS患者可以進行半獨立到獨立生活，且一般可以進行工作。雖然每個患兒的治療需求不同，但建議在13~14歲前完成個人的生活轉變以適應社會[5,7]。

4.5 其他系統疾病的預防和治療

高鈣血癥的治療包括飲食結構的調整、口服皮質類固醇和靜脈注射帕米膦酸鈉[5,42]。每年監測尿鈣/肌酐比值和進行尿液分析。2歲前兒童應每4~6個月進行1次血清鈣檢查，此后每2年測量血清鈣濃度。此外，兒童應避免服用復合維生素，因其含有維生素D會促進WBS患兒腸道吸收，從而增加高血鈣發生的風險。如果懷疑維生素D缺乏，在治療前檢查維生素D的水平非常重要，同時在治療期間必須監測鈣的水平。青春期性早熟可用促性腺激素釋放激素激動劑治療。甲狀腺功能減退癥可口服甲狀腺素治療；亞臨床甲狀腺功能減退癥通常只需監測，無需治療[5,43]。3歲前應每年檢查甲狀腺功能，此后每2年檢查1次。另外還需要進行關節鍛煉，以改善關節活動受限并預防關節攣縮。

5 總結

由于WBS是一種多系統累及的罕見病，因此需要兒童保健科、心臟科、顱頜面外科、康復科、心理衛生科、內分泌科等多學科交流合作治療以緩解患兒病情的進展。由于WBS在我國2018年已公布的《第一批罕見病目錄》中，且其有獨特的顱頜面及口腔方面的異常表現，因此更應加大對口腔顱頜面相關醫生進行宣教，以便于WBS的早發現、早診斷和早治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。