炎癥細胞因子在腫瘤微環境中的作用

張敏，才讓吉

（1.天津中西醫結合醫院/南開醫院婦產科，天津 300100；2.西藏自治區昌都市藏醫院婦產科，西藏 昌都 854000）

炎癥與腫瘤發生發展的關系近年來成為研究的熱點問題。病理學家Virchow 認為腫瘤源自慢性炎癥，有流行病學證實，25%的腫瘤由炎癥發展而來，如EB 病毒感染會導致鼻咽癌[1]，幽門螺桿菌感染與胃癌有一定關系[2]，人乳頭瘤病毒持續存在會引起宮頸癌等[3]。近年來對腫瘤發病機制及分子生物學的深入研究結果認為，腫瘤炎性微環境是腫瘤發生發展所依賴的土壤，腫瘤炎性微環境中存在大量炎癥侵潤細胞，如白細胞介素、中性粒細胞、巨噬細胞、腫瘤壞死因子等[4]，這些細胞通過分泌的細胞因子與腫瘤之間相互作用，影響著腫瘤的生物學進展。本文現從炎癥細胞因子及腫瘤微環境入手，對幾種關鍵的炎癥因子及其在腫瘤發展過程中的調節作用綜述如下。

1 白細胞介素（IL）

1.1 IL-6 IL-6 是多種細胞在炎癥刺激下產生的一種細胞因子，能調節各種生理過程，包括應激反應、炎癥、免疫反應、造血和細胞生長等。近年來研究表明[5]，IL-6 在腫瘤微環境中廣泛存在，且在炎癥與腫瘤聯系中的起關鍵作用，通過對癌細胞活性的直接內在作用完成促腫瘤過程，也可通過調節凋亡、增殖、血管生成、侵襲和轉移等多種信號傳導途徑，來促進腫瘤發生。研究表明[6]，在乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，IL-6 均呈現高表達。胰腺中原癌基因Kras 的表達激活了Stat3/Socs3 信號通路，此過程依賴于IL-6 及其下游信號通路，最終促進了胰腺癌的發生。另有研究顯示[7]，下調IL-6 基因可通過IL-6/JAK2/STAT3 信號通路抑制口腔鱗癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力。故深入研究IL-6 及具體作用機制，可能會成為惡性腫瘤基因治療靶點的潛在價值。

1.2 IL-8 IL-8 是一種由巨噬細胞和上皮細胞等所分泌的細胞因子[8]，既能趨化和激活粒細胞增強淋巴細胞及吞噬細胞功能，又能參與腫瘤血管的生成，導致腫瘤的侵襲和遷移[9]。有報道顯示[10]，乳腺癌患者的IL-8 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，癌細胞的生長依賴于IL-8 分泌的表達。IL-8 在促進乳腺癌細胞的增殖同時會抑制機體免疫功能，導致腫瘤細胞對效應T 淋巴細胞的免疫逃逸。抑制IL-8 表達可顯著抑制體外集落形成和細胞存活，抑制腫瘤細胞的侵襲和生長。IL-8 同時具有趨化與激活中性粒細胞作用，可促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用[11]。研究表明[12]，腮腺腫瘤改良術后IL-8 水平與Frey 綜合征發生存在正相關，即患者術后IL-8 水平越高，越容易發生Frey 綜合征。以上研究說明抑制腫瘤局部炎癥反應、監測IL-8 相關炎癥標志物可能對乳腺癌、腮腺腫瘤等治療有指導作用，但仍需進一步深入研究。

1.3 IL-17 IL-17 可促進腫瘤血管生成、生長和轉移，上調促血管生成因子產生，還可通過增強腫瘤局部T 細胞相關的免疫反應，促進腫瘤的生長[13]。IL-17與可激活NF-κB 多條信號通路的許多其他配體協同發出信號，同時與細胞因子IFN-γ、IL-13 和TGF協同發出信號在腫瘤的發生發展中起重要作用[14]。IL-17 在癌癥中刺激激活IL-6 和STAT3，進而上調細胞中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，促進腫瘤細胞的侵襲和生長。Ashrafizadeh M等[15]研究發現，高密度Th17細胞與浸潤型腫瘤血管生成增多相關，部分腫瘤IL-17mRNA 呈高水平表達，其血管內皮細胞和浸潤中性粒細胞的數量明顯高于IL-17mRNA 低水平表達的腫瘤。而Zhang Y等[16]的研究還顯示，IL-17 可促進胰腺簇狀細胞的發展，以及胰腺癌細胞干細胞功能，從而加速胰腺腫瘤發展。因此，深入研究IL-17及相關信號通路、靶向阻斷，對抑制腫瘤的發生、發展會起重要作用。

1.4 IL-33 感染和慢性炎癥是IL-33 釋放的主要因素。在腫瘤的發展的早期如胃癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌中均發揮著作用。近年來研究認為，在婦科惡性腫瘤宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌病患者中IL-33 水平顯著高于正常人或正常組織[17]，且在卵巢癌和乳腺癌患者中，IL-33 的水平與腫瘤發展進程及轉移正相關[18]。IL-33 既是轉錄因子也是細胞因子，可通過增加炎癥促進腫瘤的發生發展。作為轉錄因子可通過結合NF-κB 的p65 亞基的啟動子區域，抑制其轉錄表達，從而抑制NF-κB通路的活化。IL-33 介導的ST2 激活還會進一步活化細胞內MAPK/Erk 和NF-κB 信號通路，增加MMP3、MMP2 和MMP9 的表達[19]。膠質瘤中，IL-33可以在體外直接促進膠質瘤細胞表達MMP2 和MMP9，提高細胞的侵襲和遷移能力，發揮促進其生長和轉移的作用。IL-33 還可以通過招募和活化巨噬細胞、MDSC、Treg 等免疫抑制細胞，抑制CD8+T細胞功能[20]，從而構建了抑制性的早期腫瘤微環境，促進腫瘤免疫逃逸。

腫瘤的發生、發展是一個極為復雜的過程，多種因素可能參與其中，而IL 在腫瘤發生、發展中的影響決定了它成為多數腫瘤診斷和治療中不可忽視的因素，深入研究IL 在不同腫瘤及腫瘤發展階段中的作用機制，有助于其在臨床診治的應用。

2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α 主要是由巨噬細胞分泌，具有多種生物活性的炎性細胞因子，可誘導細胞凋亡，通過產生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等引起炎癥。TNF-α 可直接作用于血管內皮細胞，導致內皮細胞損傷或血管功能紊亂，因此出現血管損傷和血栓形成，腫瘤組織局部血流阻斷而發生出血、缺氧壞死，從而抑制腫瘤的生長。此外，腫瘤微環境中，炎性細胞持續分泌可激活NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT[21]等多個信號通路，參與腫瘤細胞的轉化、增殖、侵襲、轉移、生長等，與腫瘤的發生發展存在重要的聯系。胃癌組織中浸潤的巨噬細胞可以通過釋放TNF-α 激活NF-κB和STAT3 信號，以此調節程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達，使腫瘤細胞發生免疫逃逸[22]。葉記林等[23]研究顯示，結直腸癌患者血清中TNF-α 顯著升高，與患者的TNM分級、淋巴結轉移及手術后發生腸梗阻相關。TNF-α還可促進結腸癌細胞中β-catenin 及cyclinD1 蛋白的表達，通過Wnt/β-catenin 信號通路促進結腸癌細胞的增殖[24]。在肝癌細胞中，TNF-α 通過上調IFN-γ受體的表達，從而增強IFN-γ 信號，導致腫瘤細胞適應性免疫抵抗[25]?？梢?，TNF-α 參與炎癥及腫瘤的發生發展中，同時在從炎癥發展到癌變過程中扮演著重要角色，臨床中TNF-α 水平增高不但代表炎癥的加重，還對早期癌變有指導價值。

3 中性粒細胞

中性粒細胞及其相關成分參與包括腫瘤的發生、增殖和轉移過程中的不同階段。腫瘤微環境內募集的中性粒細胞可上調如G-CSF、CXCR2 配體、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、MMP-9 和VEGF 等各種細胞因子和趨化因子的表達水平，促進腫瘤進展，并與腫瘤患者遠期生存率降低有關。中性粒細胞參與免疫調節、血管生成，從肝癌患者中分離出的TAN 釋放大量CCL2、CCL17，促進巨噬細胞和調節性T 細胞的體外活化和遷移，抑制腫瘤免疫。Zhang Y等[26]的研究發現，肝癌患者中PD-L1 陽性中性粒細胞可抑制PD-L1 細胞增殖，以及損傷活化致抗腫瘤作用，促進腫瘤的發生。中性粒細胞也是多種腫瘤微環境內促血管生成的生長因子和趨化因子（如VEGF 和MMP-9、FGF-2）、前動力蛋白2（PROK2）的重要來源，一經激活，可觸發慢性血管生成，促進腫瘤生長。中性粒細胞與腫瘤細胞的侵襲和轉移相關，胃癌癌細胞JAK2/STAT3 軸可被中性粒細胞分泌的IL-17α 激活，使其獲得間充質特性，上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）賦予癌細胞侵襲性和高度惡性[27]。

4 巨噬細胞（TAM）

TAM 分為抑瘤的M1 和促瘤的M2 兩種表型。M1 型巨噬細胞也稱為經典激活的巨噬細胞，由IFN-γ 等促炎性細胞因子和IL-12、IL-23 免疫刺激性細胞因子誘導而成，參與Ⅰ型輔助性T（Thelper1，Th1）細胞反應。而腫瘤微環境中，TAM 一般表現為M2 型巨噬細胞的特征，其表達炎性因子、血管生成、清除受體等高于M1 型巨噬細胞，亦被稱為“促腫瘤巨噬細胞”[28]。研究表明[29]，腫瘤細胞可促進巨噬細胞的增殖和極化，CCL2、CCL3 和CCL14 等趨化因子刺激多發性骨髓瘤中巨噬細胞的增殖和向M2 型極化。同時單核細胞一旦被招募至腫瘤部位，腫瘤微環境迅速促進其分化成TAM。另外，腫瘤浸潤的巨噬細胞可產生IL-10 促進自我極化[30]，腫瘤微環境的穩態失衡也可以促進TAM 極化，如低氧可以通過介導HIF 調節巨噬細胞的功能，促進腫瘤進展及轉移[31]。

巨噬細胞聯系著炎癥和惡性腫瘤，促進腫瘤進展。TAM 可促進腫瘤細胞發生及轉移，抑制T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤血管生成，進而導致腫瘤進展。有研究顯示[32]，TAM 來源的IL-6 可通過STAT3 信號通路促進肝癌的發生發展，IL-10 通過STAT1 信號通路促進非小細胞肺癌的發生發展，由此可見，在惡性腫瘤的發生和發展過程中，腫瘤浸潤的巨噬細胞起著重要的作用。TAM 形成的免疫抑制微環境，可作為免疫調節細胞、參與抑制細胞毒性T 淋巴細胞的抗腫瘤效應。Fridman WH等[33]的研究顯示，惡性腫瘤患者胸腔積液中TAM 分泌TGF-β增多，導致T 細胞抗腫瘤效應降低。TAM 亦可促進轉移及建立癌前轉移微環境，腫瘤細胞遷移過程中包含EMT，而TAM 可以產生組織蛋白酶B、MMP2、MMP7 和MMP9，并裂解ECM，提供通道和途徑便于腫瘤細胞的轉移[34]。TAM 還可產生VEGF、PDGF、bFGF、胸苷醛糖等因子，促進腫瘤血管生成，并為腫瘤的生長提供營養。隨著TAM 與惡性腫瘤之間的關系越來越清楚，有必要進一步了解TAM 的臨床應用，及其作為腫瘤治療靶點的作用。

5 干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）

IFN-γ 是活化的T 細胞和天然殺傷細胞（NK）分泌的多重效應促炎性因子。IFN-γ 在全身和局部免疫發揮關鍵作用，幾乎涉及所有的炎癥反應。一方面，IFN-γ 是TH1 細胞極化中關鍵的細胞因子，TH1極化通常誘導細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）、NK 細胞、巨噬細胞和單核細胞的激活，這些激活能夠加強針對癌癥的免疫防御。Ashrafi S等[35]研究顯示，普萘洛爾可以輔助腫瘤裂解液藥物，促進淋巴細胞增殖，并上調IFN-γ 等腫瘤微環境中的細胞因子表達。宋運來等[36]研究顯示，通過上皮細胞產生的CXCL9 誘導CXCR3 環境下Th1 細胞局部浸潤到上皮下基質（OLK）中，產生IFN-γ，使Th1 在OLK 局部的腫瘤微環境中處于主導地位。IFN-γ 通過JAK/STAT 通路、Fas/FasL 等信號通路的調控，可以形成不同的免疫反應，參與腫瘤增殖抑制、腫瘤免疫逃逸等，在腫瘤的免疫發展過程中具有重要作用。Gordon-Alonso M等[37]研究顯示，部分腫瘤會分泌半乳凝素-3 與腫瘤細胞外基質上結合糖基化的IFN-γ，抑制IFN-γ 的產生和擴散，促使T 細胞浸潤到趨化因子的梯度。在炎癥持續刺激前列腺癌（PCa）組織的情況下，IFN-γ和TNF-α 會誘導人前列腺癌細胞系表達，并釋放IDO 和IL，引發的腫瘤衍生可溶性因子（PCa-TDSF），這可能有助于癌癥進展為無法治療的表型[38]。IFN-γ作為腫瘤微環境其中之一，對腫瘤的產生、轉移及復發等起重要作用，深入研究和探索IFN-γ，可能會對腫瘤的治療帶來新靶點和方向。

6 總結

隨著我國惡性腫瘤發病率逐年上升，對腫瘤的基礎和臨床深入研究發現，相關及更多的炎癥因子在腫瘤的清除和治療中起著顯著的引導作用。因此，更好地了解相關炎癥因子，可能會作為檢測惡性腫瘤的診斷標志物，為腫瘤靶向治療提供新的策略和途徑，成為腫瘤防治的重要措施。