雌激素及炎癥因子與椎間盤退變關系的研究進展

趙 帥，楊物鵬

（內蒙古醫科大學鄂爾多斯臨床醫學院/鄂爾多斯市中心醫院脊柱外科，內蒙古 鄂爾多斯 017000）

腰背痛（low back pain，LBP）是臨床上常見疾病，成年人中有腰背痛經歷的可高達80%，雖然其中大部分患者可自愈，但仍有約20%的患者會反復發作并逐漸發展為慢性腰痛[1,2]，給患者的日常生活和整個社會帶來了沉重負擔。流行病學顯示[3]，下腰痛在致使人們勞動喪失及生活能力下降的因素中位居首位。而腰椎間盤退變（lumber intervertebral disc degeneration，LIDD）是引起腰腿痛的重要原因之一[4]。有研究表明[5]，炎性因子廣泛參與椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，IDD）的各個過程，而雌激素在調節機體免疫及炎癥過程中同樣起著重要的作用。因此，本文通過查閱近些年中雌激素及炎癥因子相關文獻，旨在闡述其對IDD 發生發展的影響，以期為IDD 治療提供新思路。

1 雌激素水平與IDD 的相關性

有研究認為，絕經期婦女雌激素水平也與IDD相關，雌激素可能參與調節椎間盤的含量和代謝[6-8]。且與男性相比，絕經后女性腰痛的患病率更高[9]，而IDD 則被認為是腰痛的主要病理因素[10]。目前，在臨床實踐中當使用X 線或CT 時，椎間盤（intervertebral disc，IVD）高度丟失被認為是IDD 的重要標志之一。Wang YXJ[6]研究發現，絕經后女性的IVD 高度低于同齡男性，絕經后女性的IDD 程度因雌激素分泌減少而加快。他的團隊還通過改良Pfirrmann 分級系統對比研究了163 名健康男性[平均年齡（73.5±4.3）歲]和196 名健康女性[平均年齡（73.2±4.1）歲]的椎間盤退變程度，結果表明老年女性的IDD 比男性嚴重[11]。在一項流行病學研究中，研究者將女性和年齡匹配的男性根據年齡分為3 組（65～69 歲、70～79 歲和≥80 歲）。IDD 程度隨著年齡的增長而不斷加深，老年女性的IDD 發生率高于男性[7]。同樣在一項針對＞55 歲群體的前瞻性X 線影像學研究中，de Schepper EI等[12]發現，椎管狹窄在女性中更加常見。以上研究均表明IDD 在絕經后女性當中較同齡男性更易發生，且更加嚴重，而絕經后女性雌激素水平的顯著降低可能在IDD 過程中發揮關鍵作用。

有學者通過研究接受雌激素替代療法（estrogen replacement therapy，ERT）患者的椎間盤相關數據可知，ERT 在被用于治療更年期相關癥狀的同時，如乳腺癌、更年期婦女骨質疏松癥和婦科疾病等多種疾病，雌激素也同樣延緩了IDD。Baron YM等[13]招募了100 名女性，將其分為3 組：更年期合并ERT組、未經治療的更年期組和絕經前組，研究結果表明與沒有ERT 的更年期女性相比，體內充足的雌激素水平對IVD 高度起著重要作用。ERT 已被證明可以調節體內膠原蛋白、糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）和組織含水量[14-16]。盡管這些研究表明了雌激素延緩椎間盤退變的可能性，但在考慮用雌激素替代療法延緩IDD時，相關并發癥如心血管疾病、靜脈血栓形成和內分泌系統相關癌癥亦不應忽視[17]。

盡管雌激素可能延緩椎間盤退變，但雌激素對于椎間盤退變的作用機制，目前尚無定論。有研究表明雌激素減少所致的氧化應激會損傷椎間盤，Jin LY等[18]將30 只大鼠分為假手術組、卵巢切除組及卵巢切除聯合雌激素組，在培育12 周后，測定大鼠血清雌二醇（estradiol，E2）及椎間盤內總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）等以確定髓核的氧化還原水平，并通過透射電子顯微鏡（TEM）、免疫組化染色和蛋白質印跡法測定LC3B（自噬標志物）以評估髓核自噬，結果顯示E2和T -AOC（rs=0.600，P=0.005）、SOD（rs=0.558，P=0.006）、GSH-Px（rs=0.795，P＜0.001）和GSH（rs=0.614，P=0.004）呈正相關；而與GSSG（rs=-0.629，P=0.03）、GSSG/GH 比值（rs=-0.627，P=0.003）及LC3B（rs=-0.576，P=0.08）呈負相關。這表明相較于聯合雌激素組，單純手術組髓核組織中氧化應激水平增加且存在高水平的自噬，而雌激素可調節NP 細胞氧化還原平衡并降低自噬水平。

此外，雌激素還可通過抑制炎性細胞因子白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、抑制基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）從而減少IVD分解代謝、上調整合素α2β1 和基質（extracellular matrix，ECM）合成代謝、激活磷3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol -3 -kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）等多種方式抑制IVD 細胞凋亡[19]。另外，Wang H 等[20]發現E2亦可通過抑制核轉錄因子-kappa B（nuclear factor Kappa B，NF-κB）信號通路來抑制髓核（nucleus pulposus，NP）細胞凋亡。雌激素對髓核、纖維環及軟骨終板的作用機制較多，目前有提出的包括但不限于氧化應激、炎癥及高糖等模型，各個理論模型之間相互影響，且如何經由相關信號通路影響IDD 發生的機制尚不確切，仍需進一步深入研究。

2 炎癥因子與椎間盤退變的相關性

炎癥因子如白細胞介素（IL）、TNF-α、脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、前列腺素E2（prostaglandin,PGE2）均是椎間盤退變的重要影響因素[21]。IL 可根據其作用不同分為促炎因子和抗炎因子，就促炎因子而言，目前主要研究IL-1、IL-6 及IL-21 這3 類炎癥因子。張宇等[22]采用IL-1β 將小鼠椎間盤軟骨終板細胞處理12、24 h，并在相應時間點檢測IL-1β對軟骨終板細胞的影響，包括細胞的增殖、退行性變、形態及相關蛋白表達情況，結果表明IL-1β 可以誘導椎間盤軟骨細胞退變。Fang F等[23]以IL-1β對纖維環細胞培養基進行干預，并在不同濃度、不同時間位點對纖維環細胞的上清液進行細胞因子測定，結果顯示IL-1β 可促進椎間盤細胞中炎性細胞因子的釋放和MMP 的表達，加速IDD 進展。Chen J等[24]發現IL-6 可通過酪氨酸磷酸化激活Yes 相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）降低基質成分如促基質合成核轉錄因子（SRY-box transcription factor 9，Sox-9）、Ⅱ型膠原（collagen Ⅱ，COLⅡ）和聚集蛋白聚糖（aggrecan，AGC）的表達并促進MMP-13的合成。而梁衛東等[25]發現IL-6 處理大鼠NP 細胞后可通過調控PI3K/AKT 通路抑制COLⅡ的表達；而IL-21 可以通過STAT 信號通路作用于髓核細胞刺激TNF-α 釋放而加重IDD[26]。綜上所述，IL 可通過影響髓核、纖維環及軟骨終板代謝過程，致使或加速IDD 的發生、發展，且IDD 又可刺激各種炎癥因子的產生，形成一種不良的正反饋。除上述相關IL外，仍有多種IL（如IL-7、IL-8）參與IDD 的發生、發展，但其作用機制尚不明確，需進一步研究。

TNF-α 是具有多種功能效應的促炎因子，一直是IDD 與炎癥因子中的研究熱點，有研究表明TNF-α 可以通過絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、核轉錄因子Kappa B（NF-κB）、細胞外調節蛋白激酶（ERK）等信號通路來調節基質降解酶含量從而參與IDD 過程[27]。研究表明[28]，轉化生長因子β1（transforming growth factor,TGF-β1）通過調節細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2通路來拮抗TNF-α 誘導的NP 細胞MMP-3 的上調，從而減弱TNF-α 促分解作用。因此，抑制TNF-α的基質降解效應可能成為治療IDD 的新靶點。

PGE2是人體內重要的致痛性炎性因子之一。Willems N等[29]在犬類IDD 的研究中發現，與非退化性IDD 相比，退化IDD 的髓核細胞中的PGE2水平顯著更高。因此，降低退變IVD 中PGE2水平或可提供有效鎮痛，如塞來昔布，但仍需進一步研究。另有研究表明[30]，在人退變髓核細胞中，LPS 及多種炎性因子（IL-1β、IL-6 及TNF-α 等）能夠激活細胞中的NF-κF 信號通路，進一步促進TNF-α 及IL-1β 等炎性因子的表達；相反，如果人為抑制相關通路，則相關炎性因子的表達明顯降低。即LPS 在IDD 過程中發揮著促進或放大炎癥的作用，阻斷這一過程或可延緩IDD 的進展。

綜上所述，炎癥因子水平與IDD 的發生、發展密切相關，其含量會影響基質代謝，進而加速或導致IDD。但炎癥因子種類多樣、信號通路機制繁雜，闡明炎癥因子如何影響IDD 相當困難，仍需深入研究炎癥因子對IDD 的作用，為預防或治療IDD 提供新的藥物靶點。

3 雌激素水平及炎癥因子的相關性

炎癥是許多疾病發生、發展的重要基礎，但某些疾病卻存在明顯的性別差異，如自身免疫性疾?。ɡ缦到y性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、類風濕性關節炎）和某些炎癥性疾?。ɡ缦┰谂灾卸喟l，并且其進展及嚴重程度亦存在性別偏倚，然而，部分炎癥疾?。ㄈ鐢⊙Y、術后感染和痛風等）在男性群體中的發病率和嚴重程度卻高于女性[31]。雌激素在慢性炎性疾病的發生發展中發揮著重要作用，故研究雌激素在炎癥反應中的作用有助于了解絕經后婦女的病理狀態，并進一步探索絕經后婦女易患慢性炎癥疾病的病因[32，33]。更年期是女性生命中的關鍵階段，在此期間雌激素水平下降將激活巨噬細胞和T淋巴細胞，導致內皮功能障礙和血管炎癥，影響女性的生活方式和健康[34]。

自然絕經通常被認為是一種炎癥狀態，其特征是炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）增加[35]，絕經后雌激素水平下降與血清促炎標記物IL-1、IL-6 和TNF-α 的增加相關。輔助性T 細胞1（Th1）細胞可產生在細胞免疫中發揮重要作用的IL-2、TNF-α 和干擾素-c（Interferon-c，IFN-c）。同時，對體液免疫至關重要的IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13 由輔助性T 細胞2（Th2）分泌[36]。而有研究表明[37]，更年期類固醇激素分泌減少可增加Th1 和NK 的細胞活性，導致細胞免疫反應的上調，而激素替代治療可能有助于恢復Th1/Th2 的平衡。此外，絕經后雌激素減少可能激活單核細胞，導致IL-6 水平升高[38]。

需要強調的是，雌激素不僅具有抑制炎癥而且具備促進炎癥的作用。在一項納入155 名未接受激素治療的健康絕經后婦女的研究中，研究者們測定了內源性雌二醇及多種炎癥生物標志物，并通過不同模型之間的相關性評估雌二醇與炎癥的關系，結果表明在線性模型中，雌二醇與C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、纖維酶原激活蛋白-1（plasminogen activator protein-1，PAI-1）和血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SSA）呈正相關，而與脂聯素呈負相關，表明了雌二醇的促炎作用；而雌二醇與胸腺活化調節趨化因子（thymus activation regulated chemokine，TARC）、趨化因子（C-X-C 基序）配體-6（CXCL6）、嗜酸性粒細胞趨化蛋白（eosinophil chemotactic protein，Eotaxin-1）和IL-12 呈負相關則表明了雌激素的抗炎作用。在有序Logistic 模型下，有13 種炎癥標志物與雌二醇相關，其中7 種是線性模型的重復發現：CRP、脂聯素、CXCL6、TARC、Eotaxin-1、PAI-1 和SAA。6 種新發現表明促炎作用與雌二醇呈正相關：血清淀粉樣蛋白P（serum amyloid P，SAP）、可溶性IL-1 受體2（soluble IL-1 receptor 2，sIL-1RII）、抵抗素、趨化因子（C-C 基序）配體21（CCL21）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，FGF2）和IL-6[39]。雌激素與炎癥因子關系密切，雌激素可影響體內炎癥水平。但如上文所述，雌激素抑制炎癥的同時可能會促進炎癥進展，且炎癥是一個復雜的過程，不可能通過幾個單獨的標志物評估，闡明雌激素如何通過炎癥因子影響IDD則更加困難，但雌激素替代治療對IDD 的有效性，這無疑為IDD 的治療提供了新思路。

4 總結與展望

絕經后女性因雌激素水平下降長期處于無癥狀慢性炎癥狀態，具體表現為炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 水平升高，而越來越多的證據表明這些炎癥因子在IDD 的發生發展中起著關鍵作用，血清中的高水平炎癥因子是否能直接損傷EP，并通過EP 擴散至NP 及AF 中直接損傷椎間盤或加重其退變程度，這些問題仍需進一步研究。雌激素替代治療也因其臨床安全性而受到質疑，隨著以后這些方面研究的深入，進一步揭示雌激素、炎癥因子及椎間盤退變的關系，可能為治療椎間盤退變提供新的作用靶點，以便預防和延緩IDD 的發生、發展。