遠程智能臨床試驗的實施規劃和合規建議

李高揚

北京羚研創新有限公司

DIA 中國數字健康社區

何金杰

復旦大學附屬華山醫院

謝萍

住友制藥（蘇州）有限公司

葛永彬

北京市中倫（上海）律師事務所

張菁*

復旦大學附屬華山醫院

1 前言

1.1 傳統臨床試驗模式的挑戰

醫藥產品研發成本高、周期長是多年以來醫藥行業的痛點，一些突發公共衛生事件也會給傳統臨床試驗帶來較大影響。例如，新冠疫情期間很多臨床試驗出現中斷或停止。近年來，疾病和臨床試驗的復雜性都有所提高，以罕見病為例，疾病自然病史和發病機制等存在諸多不明確性，病癥較重、進展較快、單病種受試者人數稀少、大多在兒童時期發病，且可能存在行動障礙等困難。臨床試驗實施存在諸多困難，包括藥物無法實現直達受試者、受試者自報臨床結局無稽查軌跡、研究者僅通過通用的電話或者視頻方式進行隨訪時可溯源性差、進行質量監查受研究中心的時間和距離限制等問題。傳統臨床試驗模式中各項流程主要在研究中心開展，受試者負擔重，出行、隨訪可能不便利；本身免疫功能較差的受試者前往研究中心隨訪可能增加感染等各種風險；還可能導致誤工、收入損失等額外社會經濟負擔等[1]。

1.2 我國臨床試驗面臨的特殊挑戰

醫療機構是開展臨床試驗的重要陣地，臨床試驗機構是負責臨床試驗的專門部門。根據相關報告數據[2-3]，我國臨床試驗尚存在以下難點：①承接臨床試驗機構的項目數量呈現兩極分化，排名前5 的機構總承接量占69%。②臨床試驗機構分布不均衡，截至2023年11月，完成備案的藥物臨床試驗機構總數達1459 家[4]，主要集中在北京、上海、廣東、江蘇和湖南等地。③臨床試驗的效率和質量有待提升。我國的醫療實踐與國際相比存在諸多不同，包括研究中心的合同和啟動流程復雜性較高；研究中心及受試者招募方法受限，臨床供應鏈模式不同等。此外，研究中心生產力還受到人才缺乏和手工工作模式的制約，約50%的臨床試驗監查員工作經驗不足3年，約60%的臨床研究協調員工作經驗不足1年，大量資源被抄錄和審閱工作占用。同時，研究者通常日常診療任務重，用于臨床試驗的時間有限。此外，受試者對臨床試驗的認識、理解也有限，缺乏對臨床試驗的認可，試驗期間受試者時間成本較高且經濟負擔較重，導致受試者依從性普遍較低。

2 DCT 實施模式和發展

遠程智能臨床試驗（decentralized &digitalized clinical trials，DCT）是 一種貫徹“以受試者為中心”理念、不局限于中心化訪視（decentralized）、依托數字化（digitalized）等創新科技開展的新型臨床試驗[5]。DCT 主要包括3 種實施模式：完全遠程的虛擬模式、部分受試者遠程與傳統方法的并行模式、部分流程環節采用遠程模塊的混合模式。其中，混合模式是各方容易實施的主要模式。

DCT 可降低臨床試驗成本、縮短試驗周期、減輕受試者負擔，實現更快地招募和保留，提高受試者滿意度、增強依從性；可增加地理覆蓋范圍，打破傳統受試者訪視地理位置和頻次的限制，以提升試驗可及性和參與者多樣性及代表性，并獲取更廣泛科學的數據；可減少人為干預和數據轉化的誤差，提升臨床試驗的質量，提升在真實世界場景中的代表性。不僅如此，DCT 還可以使質量管理體系更加一致、數據更加集中、項目進度管理更加實時，可以讓申辦方和合同研究組織（contract research organization，CRO）應用先進的分析技術，實現對智能招募、電子知情、遠程訪視、遠程監查等流程的智能監查，以提升臨床試驗效率。

DCT 在財務和時間上也具有較大優勢。若一種新藥的Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗都采用DCT 模式，與不采用DCT 模式相比，新藥開發的商業化現金流的預期凈現值（expected net present value，eNPV）增 加20 428 000 美元，是基本情況（現狀）eNPV 的6.6%[6]。在具體運營指標方面，DCT 可使方案從定稿至首例受試者入組的時間縮短49%，首例受試者入組至末例受試者入組的時間縮短78%，篩選失敗率降低39%[7]，大幅縮短時間并降低成本，為申辦方提供可衡量的收益。

2.1 DCT 發展概況

DCT 在國內外蓬勃發展。2023年全球大約有2000 項DCT 項目在開展，2024年 將接 近3000 項，2025年可達3700～4000項[7-8]。我國DCT處于起步階段，雖然尚無可靠統計數字，但在各個治療領域都有一些臨床試驗采用DCT 模式。由于數據出境以及安全合規流程更加復雜等原因，跨國制藥企業在我國開展DCT 試驗的進度相對落后于本地制藥企業。根據2022年中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會（RDPAC）的調研結果，跨國制藥企業在全球正在進行的DCT 試驗數量總計超過100 個，而在我國只有26 個[9]。

2.2 DCT 的代表性案例

2011年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了美國輝瑞公司代號為REMOTE的“一項基于網絡評價4mg 托特羅定緩釋劑在膀胱過度活動癥受試者中的安全性和有效性的IV 期臨床試驗”。該研究通過互聯網進行受試者招募，基于電子日記進行結果分析，同時獲得了FDA 關于直接向受試者運送藥物的豁免，但是由于受試者對新技術接受能力較差，試驗最終宣布失敗。2015年，法國賽諾菲公司在歐洲進行的一項無線血糖測試儀的臨床試驗，被認為是第一項成功完成的DCT 項目。2020年，杜克大學開展的一項代號為ADAPTABLE 的大規模的以受試者為中心評估阿司匹林的安全性和長期有效性的DCT，并取得成功。2021年，第一項成功的完全去中心化、使用移動設備的“虛擬”臨床試驗取得成功，其是研究卡格列凈改善心衰受試者癥狀的研究，以堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評分作為主要終點的“CHIEHF”項目。

平行DCT 模式是一部分受試者完全采用傳統模式，另一部分受試者采用遠程模式。采用DCT 平行模式的案例是德國勃林格殷格翰公司發起的使用移動技術評估一種瞬態受體電位典型（TRPC）和TRPC5 離子通道的抑制劑BI 1358894 治療抑郁癥受試者有效性的研究。這是一項針對成人抑郁癥患者的家庭性研究，所有研究訪問均通過流動研究護士、視頻會議和電話的方式在受試者家中進行。

DCT 臨床試驗中混合DCT模式被更多采用，即一部分訪視在研究中心進行，另一部分訪視在研究中心之外進行的模式。例如瑞士諾華公司開展的CAR-T長期隨訪研究屬于混合DCT 模式，自末次輸注CAR-T（如CTL019）后，對暴露于CAR-T的所有受試者監測15年，以評估延遲不良事件的風險，并評估長期有效性，包括載體持久性。受試者參加治療試驗后進入15年的長期隨訪研究中，DCT 模式可降低受試者差旅負擔、提高依從性、降低關鍵性安全性數據丟失的可能性、保證研究的穩定性。該項目整體設計中包含3 種訪視模式：①以研究機構為中心的標準訪視。②根據研究者判斷，后續安排在當地保健醫生（health care practitioner，HCP）診 所/辦公室進行訪視（如需幫助，研究者可通過電話/視頻共同參與隨訪）。③根據研究者判斷，在家庭護士協助下，后續安排在受試者家中進行的完全遠程訪視。以受試者為中心，該項目可賦予受試者極大自由度：①任何時間入組。末次輸注CAR-T 后15年內的任何時間入組。②交叉模式。根據研究者或受試者的需求，受試者可在任意時間回到研究中心訪視模式中。③知情入組。研究中心可向所有可能從中獲益的受試者推薦遠程訪視，啟動隨訪前，受試者或法定監護人必須簽署遠程訪視知情同意。④ 受試者主動選擇。研究者與受試者共同選擇受試者隨訪方式。

3 DCT 實施規劃

3.1 DCT 的設計和管理

在應用DCT 時要注意以下3個方面：①注重試驗設計。試驗設計要以受試者為中心，在構建整個試驗的過程中建立整體思路，不僅要考慮平臺、適應癥、人群和地域特點以及我國國情和診療習慣，還要考慮整個流程以及各方資源的整合。②在實施DCT 過程中，增加靈活性并降低復雜性。靈活性和復雜性有時混合在一起，增加了靈活性就可能會增加復雜性，而靈活性會影響問題的解決。由于DCT 具備設計靈活的特點，建議試驗開展前和進行中與監管部門先進行充分溝通。③按需使用DCT 平臺。傳統臨床試驗會使用多個系統，但系統間存在不互通或流程復雜等問題，按需使用DCT 顯得非常重要。同時，電子化系統需要進行驗證，并貫穿臨床試驗全生命周期。

3.2 技術支撐

DCT 需要多項技術的支撐[5]，主要包括：①遠程或互聯網醫療，作為載體提供健康醫療服務。②可穿戴設備，即直接穿在受試者身上或是整合到受試者的衣服或配件的一種便攜式設備，可通過軟件支持以及云端數據交互來實現其功能。③流程自動化，即使用軟件和其他工具來自動執行日常的業務工作流程，將人工操作轉變為計算機處理。④ 云計算，是一種基于互聯網的計算方式。通過這種方式，共享的軟硬件資源或信息資源可被按需提供給計算機或其他設備。⑤ 可視化分析，主要應用于海量數據關聯分析，可輔助人工操作將數據進行關聯分析，并做出完整的分析圖表。⑥人工智能，即研究、開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統的一門新的技術科學。

3.3 DCT 數字化平臺

DCT 數字化平臺[5]是一個將臨床試驗中的電子臨床結果評估（electronic clinical outcome assessment，eCOA）、電子知情、可穿戴設備、遠程招募、視頻訪視和其他獨立應用程序組合成一個集成系統的框架，涵蓋研究團隊端、受試者端、源數據庫以及研究數據庫等。研究團隊端主要為研究者和臨床研究協調員等提供支持，必要時還可支持上門醫護。受試者端主要是為受試者提供便利化工具，通過研究人員/護理中心在線服務、提醒、實時查詢等功能降低受試者負擔。源數據庫包括從受試者端或者研究中心收集各項數據和文檔，以及項目運營過程中產生的重要質量文件，其中包括大量受試者的隱私信息，主要服務于研究中心的各個角色。此外，非常有必要與申辦方的研究數據庫獨立，以保證數據的一致性和聯通性，同時還可保證數據安全和受試者隱私。

3.4 DCT 主要模塊的實施要點

3.4.1 智能招募

互聯網及智能手機的普及，使得通過社交媒體、受試者網絡社區和移動互聯網等線上方式招募臨床試驗受試者成為可能。目前，互聯網醫療服務平臺、互聯網藥店、社區、受試者招募組織等普遍通過網站、微信公眾號、小程序等各種互聯網渠道發布臨床試驗信息、提供項目查詢和在線報名入口。除此之外，通過大數據與自然語言處理等人工智能技術，可將受試者與臨床試驗項目進行快速和精準匹配。招募的內容和形式均需要經過倫理委員會的審查同意，確保受試者的個人信息在使用前經過知情同意，同時考量了是否存在招募人群偏倚。

3.4.2 電子知情同意

電子知情同意定義為使用多媒體的系統和程序，包括采用文本、圖片、音頻、視頻、播客、非互動或互動網站、生物識別器和讀卡器來傳達與研究有關的信息，并獲得知情同意記錄。采用電子知情同意前，應向倫理委員會提供知情方式，并充分評估受試者是否可接受并配合知情過程。電子知情同意應確保實時溝通、充分理解，并通過控制個人隱私數據訪問權限和訪問時間范圍來保障知情過程和個人信息的私密性。電子知情同意中，規范的電子簽名格外重要，需保證簽名的專屬性和清晰度。此外，對于可能的臨床試驗之外的使用范圍和獲益風險，可采用泛知情的方式充分告知。

3.4.3 遠程訪視

遠程訪視，指的是研究者及項目成員通過遠程在線的方式與受試者遠程互動。研究者需基于訪視內容的復雜性和數據獲得的準確性，考慮是否采用遠程訪視。遠程訪視需要關注以下問題：①流程管理，包括檢查執行方式、不良事件收集、處理和隨訪方式，以及在進行遠程訪視時檢查系統間是否存在差異等。② 身份識別，建議采用多重信息認證。③數據管理，通過檢查/訪視預提醒、數據空缺警示等方式保證收集數據的完整性。

3.4.4 遠程監查

遠程監查在提升監查效率時，應確保數據安全可控。遠程監查系統的構建需明確數據流及數據儲存地；源數據庫和研究數據庫需相互獨立又彼此聯通，以保證受試者隱私安全和數據準確；可通過特定身份驗證、賬號水印等方式，規范賬號的使用途徑，為監查員配置獨立授權，并保留完整稽查記錄。

3.4.5 電子支付

電子支付是由研究者或授權第三方根據受試者參與臨床試驗的情況，在電子系統內執行補償費申請、審核、撥付等流程，常采用第三方支付平臺完成該流程。在選擇第三方平臺時需考慮：①網絡信息安全，如系統的穩定性和安全性。②個人隱私管理，如雙向脫敏，避免個人信息被篡改、泄露等。③系統流程管理，如定時撥付提醒、人員誤操作預警以及支付明細記錄等。此外，第三方支付平臺屬于非金融機構，應依據《非金融機構支付服務管理辦法》進行監管，且執行電子支付前需提前將補償費存入待撥付賬戶，提前做好平臺以及賬戶的風險管理。

3.4.6 直達患者和上門服務

直達患者（direct to patient，DTP）和直接來自患者（direct from patient，DFP）是依托一套集成化的臨床供應鏈系統，由中央藥房或機構藥房接收臨床試驗隨機化和藥物供應管理系統發送的指令后，委托承運方將試驗用藥品送達受試者，并完成使用后藥物的回收、清點、銷毀等全流程管理，以及從臨床試驗中的受試者處收集生物樣本和輔助藥物等[5]。對于居住地遠離研究中心或因健康、年齡等相關問題而難以出行的受試者，將采取DTP/DFP 和上門醫護、遠程訪視、在線呼叫中心等綜合家庭醫療解決方案將共同執行，以提供受試者支持。根據《藥物臨床試驗質量管理規范》要求，研究者和臨床試驗機構對藥物管理負有直接責任。目前，臨床試驗用藥品主要采用臨床試驗機構寄送到受試者的方式。藥物直達和樣本寄送過程中，受試者的隱私保護是執行中的關注點。DTP/DFP 涉及藥物隨機系統、DCT 平臺以及第三方實驗室系統之間的銜接交互，需要將全流程貫通，才能實現快捷安全的運輸和管理。DTP/DFP還需要根據物品（試驗用藥品、生物樣品、試驗用品等）的物理化學特性、運輸和存儲條件以及使用的復雜性等特點來評估是否適合，并制定相應的計劃。

3.4.7 上門醫護

《深化醫藥衛生體制改革2018年下半年重點工作任務》中提出引導和規范護士多點執業、“互聯網+”護理服務等新模式新業態探索發展，派出的注冊護士應當具備五年以上臨床護理工作經驗和護師以上技術職稱，能夠在全國護士電子注冊系統中查詢[10]。鼓勵有條件的試點醫療機構通過人臉識別等人體特征識別技術加強護士管理，并配備護理記錄儀。對于有違反相關法律法規、不良執業行為記錄的護士，應建立退出機制。重點對高齡或失能老年人、康復期患者和終末期患者等行動不便的人群，提供慢病管理、康復護理、專項護理、健康教育、安寧療護等方面的護理服務，具體可根據任務需要參考各地互聯網居家護理服務項目目錄進行補充與完善。

在罕見病、腫瘤以及行動障礙等疾病的臨床試驗中，對上門醫護有更迫切的需求。服務內容包括：生命體征的測量，生物樣品的采集和運輸，用藥指導、檢查或提醒，以及不良事件/合并用藥收集等。臨床試驗方案中應包含被認為適合上門醫護支持的訪視，主要研究者負責為受試者提供醫護服務，其可授權上門醫護人員具體執行。上門醫護的實施需要先進行分析規劃設計、制定監管計劃、預先明確風險管理、確定訪視數據收集與管理方式等。

上門醫護需要明確適合的訪視，并確保這些訪視不會給受試者帶來額外風險。同時，需要對上門醫護服務人員提供保障，包括醫護人員的意外、護理責任和第三者責任。最后，需要建立完善的監督和質量控制體系，并定期進行檢查和更新。上門醫護中護士的來源和執業地點是瓶頸問題，例如某地醫院的護士只能在對應（就職）醫院執業。目前臨床試驗護士的3 個來源包括參研中心派出、受試者所在當地醫院臨床護士以及第三方平臺派出。在實際執行中，護士不當操作后的責任承擔、護士的資質和實操能力也是備受關注的。

3.4.8 統計和數據分析

采用DCT 模式的臨床試驗方案中，能夠實現傳統臨床試驗不易實現的創新設計，包括采用更多數字化測量和開發創新數字化衍生終點、自適應性設計方法、利用真實世界數據或歷史數據合成對照組等。此外，數字健康技術的應用，可以更及時、持續地收集受試者數據；自適應性設計可以提高方案的靈活性、效率和統計效能，從而縮短試驗時間。

DCT 需要在方案設計、數據管理、統計分析階段進行更多考量，包括研究人群、研究模式、隨機化、盲法、樣本量、統計分析數據集、統計分析方法等[5]。這可以增強臨床試驗結果在不同人群中的普遍性和代表性，但臨床試驗操作仍具有多樣性，可能會給臨床試驗評估標準的統一性、數據完整性、結果可比性等帶來挑戰[1]。在應用數字健康技術時，應考慮臨床事件、疾病、受試人群和臨床試驗設計；統計方案應預先確定與數字健康技術相關的伴發事件，以評估數據采集形式和發生數據缺失的影響；所有數據或者元數據都應能被安全轉移并長期保存在電子數據存儲庫[11]。

4 DCT 法規基礎和DCT 執行的合規建議

4.1 我國DCT 技術指導原則體系

2023年7月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風險評估技術指導原則（試行）》3 個指導原則，初步解決了臨床試驗中普遍關注的合規性的原則性問題，大大促進了DCT 在我國的應用實施。這3個指導原則的內涵與臨床試驗管理規范（GCP）原則保持不變，包括以患者為中心開展的臨床試驗。在開發、實施和決策過程中，核心內容是以臨床價值為導向。

2023年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《在罕見疾病藥物臨床研發中應用去中心化臨床試驗的技術指導原則（征求意見稿）》，以罕見疾病研發為具體場景，對實施DCT 有了更加明確清晰的操作性指導，將進一步促進DCT 在我國的落地實施。該指導原則明確提出，DCT除遵循GCP 基本原則外，在開展DCT 時還需遵循：①“以患者為中心”的原則；②“切合目的”的原則；③“基于風險的質量管理”的原則。該指導原則還特別明確了臨床試驗實施過程中需關注的問題包括但不限于以下5 個方面：①預先明確DCT 各方職責及溝通渠道；②制定有效的風險管理計劃；③關注合規性與數據安全；④關注數據可溯源性。⑤加強與監管機構的溝通交流。

DCT 系列指導原則都以患者為中心，立意明確，步驟清晰，其主要內容包括：①基于患者需求的招募；②患者易于接受的知情；③場景可選的訪視；④藥品直達患者；⑤采集來自患者的數據，如何實施數字醫療以及如何展示患者的數據；⑥及時的安全性監測和報告，并強調患者的安全性問題；⑦需要考慮遠程監查；⑧受試者的補償；⑨上門醫護和就近使用醫療資源；⑩數字健康技術的應用。

4.2 受試者的權益和安全

臨床試驗的合規焦點是受試者的權益和安全。在進行倫理審查時，需重點考量以下3 點：①受試者是否理解充分、是否完全告知、是否在臨床上存在誤導。②數據收集的范圍以及應用的場景。③個人隱私的保護及脫敏。

對于受試者保護，需要關注以下問題：①要體現出遠程安全監查的時間、方式和反饋的及時性和有效性。②如果遇到突發情況，受試者能否在遠程演練中預警異常情況并進行應急求助。③及時處理、恰當處理和準確報告。

4.3 數據真實可靠

在數據真實可靠方面，有下述幾個考量點：①明確數據采集路徑，包括可實現實時訪問及審核、采集和修改流程，或是人工導入，或是從病歷記錄直接導入臨床研究數據庫等。這些方式都需要具備完善的權限管理和稽查軌跡，以及數據來源的確認。②特殊情況下的應急處理。③儲存，即如何將數據儲存在統一的存儲介質中。

申辦方應通過相關措施保證記錄的數據產生自受試者或試驗方案中規定的數據提供者；需要在臨床試驗方案或者DCT 實施方案中對數據的流向、結構、轉換方式進行詳細的規定及描述，并及時向研究者提供源數據；還應向研究者開放審計追蹤功能。

合規核查的關注點包括以下5 點：①系統合規與穩定，包括身份確認密碼管控和身份信息驗證等方面的可靠性評估。②電子簽名的法律認可。③各方資質的評估。④設備網絡環境、終端使用等軟硬件的完整度。⑤保護非傳統意義的“弱勢群體”。

4.4 標準操作流程（SOP）的制定

建立和遵守完善的標準操作流程（SOP），是臨床試驗質量保障的重要基礎。DCT 的受試者更加分散，場景更多樣，流程更加靈活，需要預先制定SOP。以電子化數據采集為例，需要考慮全流程管控，包括角色和權限管理、服務器設備驗證等。首先，建立數據源產生流程，保證醫學評估和數據采集的準確性和完整性。其次，遵守良好的數據流流程，包括數據庫的建立及管理、數據清理以及文件管理等。

與傳統臨床試驗相比，DCT的申辦方、倫理委員會、臨床試驗機構、研究者的職責有所變化。例如申辦方若要實現遠程智能化，就必須在臨床試驗設計及運營層面進行充分評估，以高效解決問題。臨床試驗機構，則需與信息技術部門合作，完成臨床試驗電子化數據管理，包括脫敏等。技術服務商需針對每個服務方提供針對性服務，并將流程告知申辦方。研究者如何進行培訓和實施，包括應急狀態下的處理，是各參與方中職責較重要的部分。此外，研究者還需了解如何更好地利用數字化技術，將其應用到臨床試驗的各個環節。

5 總結與展望

創新模式和數字化賦能是解決當前臨床試驗發展快與專業技能不足之間矛盾的必然選擇。DCT 具有去中心化和數字化的雙重含義，其顯著特點是增加臨床試驗的靈活性，不再局限于研究中心和固定的訪視，是地理空間和時間維度的擴展和補充，目標是減輕受試者、研究者的負擔，提高數據質量和工作效率。

未來DCT 將得到更多政策支持，包括醫護執業的地點、數據流及儲存方式、個人信息的使用等，也將有更多技術和需求與DCT 融合，包括物聯網、云計算、流程自動化等。期待申辦方、研究者和技術提供方進一步緊密合作，實現數據互聯互通互認并完善平臺建設，這將有助于根據治療領域的特點在臨床試驗中推廣實施DCT 元素或平臺，將藥物臨床試驗觸達更多受試者，補充傳統試驗中最缺乏的受試者數據，如老年人、兒童，偏遠地區以及少數民族受試者，或存在讀寫障礙的受試者，提升臨床試驗結果在不同人群中的普遍性和代表性，也有助于最大限度地保障其參加藥物臨床試驗的權利，減少地域限制，減輕經濟負擔，真正實現以受試者為中心的高效高質的智能臨床試驗。