日本漢方藥保護措施研究

孫陽 丁思瑀 馬路

（1.首都醫科大學圖書館，北京 100069； 2.首都醫科大學醫學人文學院，北京 100069）

在日本，漢方藥（Kampo medicines）是指在漢方醫學體系下，根據漢方的理論和臨床經驗，將不同的生藥按照不同的配伍獲得的一種醫學處方。

公元4世紀左右，中醫傳入日本，如今日本常用的藥方大多來源于東漢張仲景《傷寒論》和《金匱要略》中的原始藥方，因此被稱為漢方。17世紀，西方醫學從荷蘭傳入日本，在西方醫學的影響下，日本采用西方醫學理論來解釋中醫理論，并以西方醫學的名詞表達中醫的主要癥狀，從而使中草藥能夠有效地應用于疾病的診斷和治療。中西文化的融合和中醫臨床實踐經驗的積累，為日本中醫藥的發展做出了更具地方特色的貢獻。1603-1868年是日本漢方醫學的鼎盛時期。1868年，西方醫療體系進入日本，1885年，日本政府將西醫作為日本醫生資格考試內容，由于政策的影響，漢方醫學走向衰落。1960年后，日本社會老齡化問題加劇，學術界發現漢方醫學治療老年病具有優勢，使得漢方醫學和漢方藥又重回日本醫療舞臺［1］。

日本厚生勞動省于1975年頒布了《一般用漢方制劑制造銷售承認基準》（簡稱《基準》）。此后，日本制藥公司研究、生產和銷售的漢方藥制劑中，絕大多數都來自《基準》中記錄的漢方藥。根據現有文獻的數據報道，中藥國際市場銷售額的90%來自日本漢方藥，日本在中藥領域已進入繁榮發展階段［2-3］。

漢方藥取得的發展與日本對漢方藥的保護密不可分，本文通過文獻調研，將日本對漢方藥進行保護的措施分為七大類。

1 簡化漢方藥注冊審批流程

漢方制劑在日本的注冊和審批流程很簡單。2017年3月，日本厚生勞動省發布了最新版本的《基準》，用于生產和銷售常用漢方制劑的品種申請和審批。

在漢方藥注冊過程中，注冊的醫用和通用漢方藥企業根據各自的技術要求，向厚生勞動省大臣或當地行政部門提交研究材料和生產銷售批準申請，有關部門按照規定審核批準其注冊資格［1，4］?！痘鶞省分械奶幏侥夸浭侨毡緷h方藥生產的基礎和依據。企業可以在規定的處方組成、用法、劑量和功能適應證范圍內，自主確定成品配方、制定制劑工藝和質量標準。如果制備過程中用于提取的溶劑是水，企業可以直接申請生產許可證。但是，如果申請的處方超出了《基準》或使用其他提取工藝提取，申請企業需要提供處方合理性的證據，并進行藥理學、毒理學和臨床研究［1］。

2 重視漢方藥的研究開發

日本高度重視對古方的研發，由研究機構、大學和漢方藥企業組成漢方藥研究體系［5］。截至2019年1月，日本有超過60所大學設有漢方醫學研究部，有的還設立了生藥學研究部門。據不完全統計，日本有近3萬人從事漢方藥研究；日本的漢方藥品生產相當集中，使制藥公司有足夠的資金用于研發和工藝改進；漢方藥廠一般都建有一流的研究所，許多制藥公司也明智地引進和巧妙地模仿，從而促進了漢方藥的發展。［6］

2.1 基礎性研究

根據日本疾病的發生趨勢，日本漢方藥制造商針對那些對漢方藥制劑敏感但難以用西藥治愈的疾病，通過耐藥性試驗、藥代動力學試驗和雙盲組間比較試驗，從安全性和有效性等方面對漢方藥展開了深入的研究［2］。如津村制藥株式會社（簡稱津村）的大建中湯，從《津村企業報告書2021》可知，該公司在美國研發的大建中湯TU-100的臨床研究正在進行二期臨床試驗［7］。通過檢索美國臨床試驗數據庫（ClinicalTrials.gov）可知，TU-100的二期臨床試驗共包括了8項胃腸相關的適應證，其中以改善結腸術后4周生活質量為適應證的臨床試驗在2020年6月公布：術后4周以胃腸道生活質量指數（gastrointestinal qality of life index， GIQLI）全球評分評價生活質量，治療組療效優于安慰劑組。即使在腹腔鏡手術廣泛使用的美國，對術后腸梗阻的藥物治療也有強烈的醫療需求。作為這種疾病的治療方法，大建中湯備受期待。

2.2 劑型研究

日本制藥公司從生藥中提取原料，這些原料需要經過煎煮加工成“浸膏制劑”，以形成方便服用的不同劑型的漢方藥。日本對漢方制劑的劑型不做限制，市面上的產品以顆粒劑為主，遠多于片劑、膠囊等劑型。如我們熟知的小柴胡湯、六君子湯、葛根湯等，均為顆粒劑型。究其原因是顆粒劑型優勢明顯：制備工藝簡單、攜帶和服用方便、易于保存、較好還原成湯劑等，符合現代社會大多數人的需求，深受大眾青睞［5］。

2.3 輔料研究

輔料是藥物制劑的重要組成部分。不同的輔料可以影響制劑質量和藥物療效，除此之外還對藥物的穩定性、保質期、制劑的溶出率、硬度、崩解性和壓縮成型性具有重要的影響。日本漢方藥企業十分注重各種新型輔料的研究，隨著工藝的改進，不斷有新型藥用輔料用于漢方制劑的制備和生產［2］。

2.4 新技術應用

從1960-1975年的15年間，日本形成了漢方藥制劑的規范化、標準化生產工藝，極大地提高了漢方藥制品的質量。在提取過程中，對溶劑、壓力和溫度都有嚴格的要求，以確保藥物的療效。噴霧干燥技術和流動造?？梢杂行ПＷo生藥中有效成分和揮發性成分。指紋技術可以準確控制原料和漢方藥制劑中活性成分的穩定性。此外，漢方藥科研人員還將其他領域技術與漢方藥制備技術交叉融合，想方設法擴大其臨床應用，力求提高漢方藥的治療效果，減少其毒副作用［2］。近年來，漢方制劑的生產過程已經完成了一系列自動化和機器人化。在供應鏈方面，人工智能與顏色分揀相結合實現生藥分揀自動化的技術也正在日趨完善。

2.5 新的功能主治

漢方藥起源于中藥學的經典著作，其功能和適應證來源于數千年的臨床經驗，普遍具有療效好、毒副作用少的特點，被人們廣泛使用和接受。隨著新的臨床手段與實驗方法的出現，科研人員對漢方藥的研究進一步深入，一些經典藥方被發現了新的主治功能，使漢方藥治療疾病的種類變得更加精細和廣泛。如漢方牛車腎氣丸通常用來治療老年人腎氣虛導致的腰腿酸疼等病癥，經研究發現它還具有明顯改善老年人的體力和尿頻的作用，擴大了牛車腎氣丸的臨床使用范圍，為患者提供了更多的選擇［2］。

3 加強漢方藥生產與質量管理

3.1 廠家集中，制劑品種集中

在日本，企業負責漢方藥的生產和管理，漢方藥生產企業眾多，但主要集中在18家企業，其中規模最大的是津村，2021年其生產的醫療用漢方制劑在日本的市場份額超過80%［7］。目前在日本有900多種漢方藥制劑［5］，產品高度集中在“七湯二散一丸”共10種制劑，這10種制劑分別是：補中益氣湯、大建中湯、柴芩湯、六君子湯、芍藥甘草湯、加味逍遙散、麥門冬湯、牛車腎氣丸、葛根湯和五苓散［1］。制劑的高度集中有效避免了市面上漢方藥品類復雜或制假售假的情況，便于市場監管和消費者選擇［5］。

3.2 生產質量標準的制定及質量控制

日本對漢方藥生產過程的嚴格監管，使其占據了全球90%的漢方藥市場份額［8］。如表1所示，日本擁有一整套質量管理文件，對漢方制劑生產中的各環節都進行了更嚴格的規定。

上述規范、標準和指南構成了一個科學、標準化和國際化的漢方藥研發和產品質量監管體系［1-2，5，8］。日本從原材料到成品進行測試和監控，以確保產品的安全性和有效性。在日本，除了常規檢測項目外，漢方藥的重金屬和農殘監測非常嚴格。日本對質量的嚴格監管是其產品在國際中藥市場占據主要地位的根本原因。

3.3 生藥質量和供給的嚴格管控

日本制藥企業除了對漢方藥的制備過程進行嚴格管理，還制定了配套標準來管控生藥質量。生藥會因為品種或產地的不同而存在差異，道地藥材被認為是最好的制藥原材料。據《津村企業報告書2021》統計，津村采購的原材料來源國占比如圖1所示，中國是生藥的主要來源國［7］。以漢方藥中最常用的甘草為例，以中國北方干旱地區的野生品種最優。日本藥典中明確規定，漢方藥制備中生藥甘草中的“甘草甜素”含量必須達到2.5%以上。為了滿足日本藥典的要求、確保生藥的高效化種植和穩定供應。津村與中國醫藥保健品有限公司和北京中醫藥大學合作研究甘草栽培技術的改進。在西北地區的農場種植了平均甘草甜素含量超過3.5%的甘草，且種植周期顯著縮短。2008年該技術獲得專利，2011年獲得中國專利權［2］。

4 分類管理漢方藥銷售

鑒于漢方藥有2000多年的臨床使用歷史，1976年日本世界醫師會會長武見太郎主張將漢方藥納入醫療保險體系，這一主張被政府批準。依據《日本標準商品分類·醫藥品藥效分類編號》，日本漢方藥分為：生藥（510）、漢方制劑（520）、其他生藥及以漢方處方為基礎的醫藥品（590）［1］。

日本的漢方藥銷量主要依靠醫師開具的醫療用漢方制劑［4］。醫療用漢方醫藥品須由醫師開具處方，適用于日本的社會保險和國民健康保險，這一措施有利于漢方藥的銷售，極大地促進了漢方藥產業的發展。一般用漢方醫藥品和家庭配置漢方醫藥品，民眾可以通過藥局和藥店的藥劑師購買，均不適用于日本的社會保險和國民健康保險。相關法律要求，這兩類藥品的藥盒上必須要印有“購買時與藥劑師協商”的字樣［1］。

為了保持漢方藥市場的長期穩定，避免混亂的藥品促銷宣傳活動，利于政府管理和企業的經營，日本漢方藥制劑的宣傳和促銷僅限于學術會議和學術期刊［1］。醫療用漢方藥制劑通過中介機構銷往醫院和藥局，一般用漢方藥制劑銷往藥店，企業負責定期派專人為家庭配置家庭用漢方藥藥盒［5］。

5 完善漢方藥的知識產權保護和管理制度

2012年，日本厚生勞動省發布的增補后《基準》共收錄中藥處方294首，大部分出自中醫經典名著，屬中藥經典方范疇?！痘鶞省分性敿氂涗浟颂幏降呐湮?、用法和明確的用量，并用西醫疾病命名功能主治。因此，《基準》是專利法意義上的公開文件，其中收錄的處方均屬于“現有技術”，處方本身無法成為專利壟斷產品［9］。因此，日本企業只是通過加減方、新的治療用途、制劑類型和質量控制等外圍防御專利來保護自己的產品。日本相對寬松的準入政策和嚴格的質量控制規定，不僅保證了漢方制劑的市場需求和質量，也壓縮了漢方藥專利的產生空間，避免了低質量的無序競爭［4，9］。

5.1 專利網戰略

日本漢方藥企業十分重視“專利網戰略”。日本的專利制度允許狹窄范圍僅有單一權利要求的專利申請，因此，日本企業可以圍繞基礎性關鍵專利申請大量的改進專利和應用專利等外圍小專利，并構建緊密的專利網絡。小型外圍專利不僅可以防止侵犯他人的專利權，還可以避免他人的侵權，從而限制競爭對手的發展［4，10］。

5.2 專利先行戰略

日本重視利用其專利技術擴大國際市場，實施了專利先行戰略，以此加強漢方藥知識產權保護，促進技術創新，應對國際競爭。由于專利的地域性特點，國內企業也迫切需要在有市場布局的相應國家或地區申請專利。日本企業除了在本國進行專利布局外，還有計劃地向國際市場進行專利布局，他們主要通過專利合作條約（patent cooperation treaty，PCT）途徑、巴黎公約途徑或直接向目標國提出專利申請，占領國外市場［11］。日本企業還會選擇一些他們認為不需要申請專利的技術，以文獻的形式公開，使其喪失新穎性和創造性，起到阻止他人獲得專利權的目的［2］。

5.3 醫藥專利延長保護期制度

日本《特許法》（即專利法）第67條規定：專利保護期為申請之日起的20年。日本《藥事法》對藥制品上市有嚴格的規定，需要獲得政府的藥品上市許可，導致藥品因上市許可流程而失去專利保護期。日本《藥事法》關于藥品上市的具體規定包括以下3個方面：一是因藥事法的規定而無法實施的發明專利可申請專利期延長制度（patent term extension，PTE），此申請不限制專利類型，也沒有具體說明專利申請的數量。二是專利權的延長期限方面，最長不超過5年，但上市后14年的專利有效期不受限制。三是專利保護期的延長是針對“首次”上市許可，但隨后對不同適應癥藥物上市的研發均屬于“首次”營銷許可的范圍。由此可見，日本專利保護期延長制度的構建注重對權利人權益的保護，激發了發明人的研究熱情［12］。

5.4 標準化戰略

標準是人們（如制造商、賣方、買方、客戶、行業協會、用戶或監管機構）在其主題領域擁有專業知識并了解其所代表組織的需求的精細智慧。企業向國際標準化組織申請對其專利技術進行標準化認證，再出售這些標準。專利的排他性和標準的統一性和特殊地位，能夠有效地提高國家或行業對知識產權的保護力度。

以津村為例，漢方制劑曾經因受制于“成分不明，沒有科學依據”，在醫患心中的接受度并不高，津村意識到這點后，在“生藥種植篩選→飲片加工→漢方制劑生產”過程中注重科學化和標準化。在靜岡、茨城工廠引入國際化標準組織（International Organization for Standardization，ISO）和勞動安全衛生管理體系（Occupational Health and Safety Management Systems，OHSMS）認證；在生藥種植篩選階段，制訂了津村生藥藥用植物種植和采集的生產質量管理規范；為了確保高質量的原料生藥，建立了對73種農藥進行自主檢查的體系，其不僅符合日本藥典規定的日本國內生藥的農殘標準，而且還符合作為國外醫藥品質量標準的歐洲藥典及美國藥典收錄的農殘標準；在飲片加工階段，津村制定了標準化的中藥飲片質量體系，其生產的飲片是受到德國質量體系認可的高質量飲片［13］。

5.5 研究開發、專利保護及生產經營一體化策略

高質量漢方藥的研制與日本制藥企業對研發的積極大量投入分不開，用專利保護創新成果能夠保證漢方藥產品市場利益的最大化。企業清楚地認識到，研發、專利保護及生產經營在漢方藥市場的發展過程中缺一不可。在研發的早期階段，專利情報在選題方面發揮著指導作用；當技術創新得到成果，應立即申請專利進行保護，專利保護可以使企業生產的漢方藥產品在醫藥市場中的利益最大化［10］。

6 從制度上保證漢方醫學教育

根據日本漢方生藥制劑協會2011年進行的“漢方藥處方實況調查”顯示，89%的醫師使用漢方制劑處方［14］，究其原因，是日本醫學生培養模式中重視漢方醫學教育。

6.1 醫科大學本科生教育

2001年3月，漢方醫學教育被列入日本文部科學省的醫學教育模式核心課。該課程旨在讓醫學生接受漢方醫學整體概念，系統地理解漢方醫學，合理應用漢方藥。日本漢藥概論是漢方教育的核心課程，漢方藥基本理論、處方藥的運用是課程的核心，除此之外還包含漢方醫學治療和用藥的整體觀念，課程還包括針灸學。2002年，現代醫療中的生藥、漢方藥被納入文部科學省藥學教育模式核心課程。

截至2004年，日本80所開設醫學教育的高校均引進了漢方醫學教育［15］；到2008年，這些高校開設了8學時以上的漢方醫學相關課程［16］，大多數高校將相關課程定為必修課。自2006年起，日本醫師臨床考試的內容納入漢方醫學；2008年，日本醫師資格考試題目添加了漢方醫學內容［17］。自2017年起，口腔醫學和護理學教育模式的核心課程中也增加了漢方醫學相關課程，并正式將漢方藥納入醫學、藥學等4個領域的醫療教育模式核心課程中［4］。

6.2 漢方?？漆t師臨床教育

1990年，日本東洋醫學會設立漢方?？漆t生認定制度，開始正式認定漢方醫師的資格。在日本考取?？漆t生資格后，再經過3年的漢方研修，才能參加日本東洋醫學會舉辦的漢方?？漆t生考試，合格者才能成為漢方?？漆t生。由此可見，獲取漢方?？漆t師資格不但過程漫長，而且條件嚴苛［15］。

6.3 執業醫師繼續教育

日本非常重視執業醫師的繼續教育，執業醫師每年有50學時的繼續教育任務，每5年進行一次漢方?？漆t師認證。醫院、研究所或學術團體會組織內容豐富的研討會供執業醫師參加學習。例如，東京中醫臨床研究會定期為醫生和針灸師組織中醫臨床案例的討論。此外，漢方藥企業也會組織研討會，如津村在2019年前，每年舉辦300多場學術研討會，參與者總數近萬人［15］。1986年，日本中醫藥研究會成立，促進了中醫藥文化在大學、制藥企業、制藥局、醫院等組織之間的交流和傳播［8］。

7 積極開展國際化合作研究

漢方藥產業的現代化與標準化成為了其走向國際化的階梯。為了開拓國際市場，日本漢方藥企業做了以下三方面工作：①對標海外標準，符合各種標準的漢方藥具備打入國際市場的先決條件。以美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的《植物藥指南》為標準，日本漢方藥企業建立質量穩定性分析標準，為在美國上市奠定基礎。②在美國申請漢方藥臨床試驗，取得FDA認證。是否具備FDA認證是藥品能否進入美國市場銷售的重要條件之一，FDA認證也是國際上公信力最強的認證［2，18］。③重視國際化合作研究。近年來，國際交流與合作背景下的漢方藥研發被更多日本企業所重視。

以津村為例，從2011年起先后與我國各地區的不同企業開展合作［4］。這些合作包括：2011年與我國白山市政府簽訂原料藥開發協議；2014年與中國中醫科學院簽訂蒼術共同研究合同；2015年與香港浸會大學簽訂共同研究協議書；2016年與天津盛實百草中藥科技（中國）簽訂業務合作協議；2017年與中國平安保險進行資本業務合作，打造“平安津村”，這項業務是津村在中國的核心業務。不斷的合作研究，積極尋求新的市場和機會，實現日本企業與合作方的優勢互補，雙方共同發展，從而保持活力和競爭力。

8 結 語

綜上所述，日本漢方的保護是政府、企業、醫院、高校研究所以及學協會共同努力進行的，幾十年來日本漢方的各項保護措施實實在在發揮了作用。我國有豐富的中藥和藥方資源，但開發利用率偏低。促進中醫藥傳承創新發展是推進健康中國建設的重要內容之一，經典名方是中醫藥的精髓，如何傳承中醫藥的傳統特色，再加以制劑創新的研究開發，是目前面臨的問題。日本漢方藥的保護措施對我國經典名方制劑的研究、開發提供了很好的借鑒，中醫藥產業的發展，可結合中國國情，在政府支持下，各方參與、理性發展，加強技術創新、質量控制和品質管理，建立專利保護戰略和中醫藥人才培養體系，促進國際合作，積極與國際藥物注冊標準接軌，在傳承的基礎上，通過創新性思維讓中醫藥走向世界，服務全球健康。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明孫陽：獲取與分析數據，撰寫論文；丁思瑀：撰寫與修訂論文；馬路：提出、設計研究命題，總體把關，審定論文。