癲癇與糖尿病的相關性研究＊

何敏，汪煜楠，趙琳琳，任彥學，于倩，張驚宇

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 神經內科，哈爾濱 150001

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，根據患者對胰島素的依賴性分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，長期DM狀態會導致心臟、血管、神經的慢性損傷及功能障礙[1]。DM伴有神經系統的并發癥常表現為癲癇，其為一種慢性、反復發作、形式刻板且持續時間短暫的神經系統疾病。隨著人口老齡化和人民生活方式的改變，DM和癲癇的發病率逐年升高，兩種疾病已被證實密切相關[2]。本文就DM與癲癇的相關性研究進行綜述，以期提高對DM及癲癇共病的認識，為二者的臨床診療提供更好的診治思路。

1 DM共病癲癇發生的流行病學

根據《柳葉刀》雜志最新研究報道，截至2021年，全球DM患病人數為5.29億，約占全球人口的6.1%，預計到2050年，將有13.1億人患有DM[3]。癲癇作為一種影響所有年齡段的慢性腦部疾病，全球發病率為61.4/10萬，我國約有900萬患者，患病率約0.75%[4]。隨著DM和癲癇的發病率逐年上升，DM共病癲癇的現象顯著增加，越來越多醫務工作者開始關注DM與癲癇的相關性。一項針對奧地利和德國45 851名T1DM兒童和青少年的隊列研究表明，T1DM兒童和青少年的癲癇患病率為1.5%，遠高于健康對照組[5]。另一項來自英國的人口隊列研究顯示，T1DM患者癲癇的發病率為33.7/萬，未患T1DM兒童癲癇的發生率為10.5/萬，T1DM患者發生癲癇的風險是健康兒童的3倍，且癲癇的發生風險隨DM嚴重程度的增加而增加[6-7]。此外，T1DM發病存在與年齡相關的癲癇易感性，成年后發病、男性、不止一次糖尿病酮癥酸中毒發作是T1DM患者發生癲癇的獨立危險因素[8]。除了T1DM，T2DM也會增加癲癇的共病風險。一項跨度10年的隨訪研究報道中國臺灣地區中老年T2DM患者癲癇的年發病率(35.0/萬)相較于一般人群癲癇的年發病率(21.9/萬)增加了60%[9]，提示老年DM可能更容易合并癲癇的發生。綜上，這些研究證實DM會增加癲癇的發生風險。

反之，癲癇也與DM的發病風險增加密切相關。有報道稱，癲癇患者T1DM的發病風險比一般健康人群高出兩倍以上，且與單純T1DM患者相比，癲癇患者患糖尿病酮癥酸中毒的風險成倍增加[5]。一項針對中國臺灣地區癲癇患者的隊列分析也證實癲癇與DM發生風險增加及預后不良結局密切相關[10]。Sangeetha等[11]的臨床研究發現年輕癲癇患者常常伴隨著血脂血糖異常、氧化應激和輕微炎癥，且在接受抗癲癇藥物苯妥英鈉的治療后這些癥狀進一步加劇。Schwerin等[12]指出DM患者在入院前的病史多可見精神狀態改變或無意識，其原因亦包括癲癇、腦病、感染等，提示癲癇可能會誘導DM的發生。

2 DM共病癲癇發生的病理機制

2.1 神經遞質失衡

癲癇的主要特征是大腦神經元的異常放電，而DM導致的高血糖狀態會破壞興奮性與抑制性神經遞質傳遞平衡，導致神經元損傷，誘導癲癇的發生[13]。DM會損傷星形膠質細胞上的谷氨酸轉運體，減少興奮性神經遞質谷氨酸攝取，使得大腦皮層下谷氨酸水平降低，增加癲癇的發病風險[14]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)作為大腦皮層主要的抑制性神經遞質，在GABA能軸突末端形成并釋放到突觸中，通過調控離子通道并抑制其他神經遞質在突觸前的釋放參與維持神經系統穩定。持續高血糖狀態時，大腦皮層中三羧酸循環受到抑制，GABA代謝升高，GABAAα1受體、GABAB受體和谷氨酸脫羧酶的表達減少，GABA能的神經保護功能被破壞，癲癇發生的閾值降低而引起癲癇發作[15]。此外，除了血糖水平控制不足導致的高血糖、糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷影響腦功能會促進癲癇發生以外，因治療中應用降糖藥所致的低血糖狀態也可并發全面性癲癇。低血糖會加劇谷氨酸能和GABA能神經遞質系統的不平衡，造成神經細胞毒性[16]。低血糖時腦內代謝過程衰減，能量儲存消耗殆盡，膜電位完整性受損，膜內外離子濃度差變化，誘發形成去極化中心成為癲癇源，進而增加癲癇的發生風險[17]。

2.2 炎癥因子增加

DM誘導的機體糖代謝紊亂會破壞血腦屏障完整性及通透性，使腦組織暴露于免疫系統的攻擊中，從而激活神經膠質細胞，誘導炎癥因子表達上調，神經元毒性和興奮性增加，這與癲癇的發生密切相關。DM引起的高血糖癥狀會使中樞神經系統中內皮細胞的葡萄糖轉運蛋白1(glucose transporter-1, GLUT-1)受到抑制，糖酵解和葡萄糖攝取下降，引起神經元丟失和中樞系統炎癥，進而導致嚴重的癲癇發作[18]。持續的DM癥狀還會引起小膠質細胞活化，誘導晚期糖基化終末產物(advanced glycation end-products, AGEs)的合成和分泌[19-20]。AGEs由過量的葡萄糖與蛋白質結合形成，研究表明長期高血糖會使體內非酶糖基化蛋白質增多并導致AGEs大量堆積，在DM腦病發病中扮演重要角色[21]。AGEs通過與AGEs受體結合激活NF-κB信號通路，誘導一系列炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)表達上調，促進癲癇相關的神經炎癥，導致癲癇發生[22-23]。

2.3 氧化應激

大腦依靠持續的葡萄糖和氧氣供應來維持其正常的功能。大腦能量代謝的一個顯著特征是能量需求與通過腦血管系統提供的葡萄糖和氧氣之間的耦合。腦活動的增加伴隨著神經血管耦合(局部氧流量的變化)和神經元代謝耦合(大腦葡萄糖供應增加)[24]。葡萄糖通過內皮細胞中的GLUT-1進入大腦，隨后在血腦屏障被星形膠質細胞延長體吸收。然后，葡萄糖通過外流流向神經元，神經元可以通過葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter-4, GLUT-4)吸收并利用葡萄糖[24]。在慢性高血糖的情況下，幾種代謝途徑的上調，如糖酵解、葡萄糖自氧化、山梨醇途徑、蛋白質糖基化和AGEs合成速率增加，影響線粒體電子傳遞鏈活性，促進活性氧(reactive oxygen species, ROS)產生[25]，而神經細胞攝取和利用葡萄糖的效率下降。這種由高血糖引起的氧化應激增加和能量代謝失衡可能增加神經元的興奮性[26]，降低癲癇發生閾值，進而導致癲癇發作。

2.4 腦血管損傷

DM常并發腦局部血管器質性或機能性病變，引起局部腦缺血。研究發現DM患者腦血管內膜中層厚度顯著增加[27]，提示DM會增加腦血管疾病的發生風險。尤其是老年DM患者常伴有高血壓、高血脂等心腦血管危險因素，多存在不同程度的腦動脈粥樣硬化，腦血流量下降。持續的高血糖狀態會誘發過度非酶促糖基化反應，內皮功能障礙，血小板聚集增加，纖維蛋白溶解系統受損，導致腦組織局灶性缺血，產生DM腦血管病[28]。研究發現，DM并發的神經系統缺血性損傷會通過增加自噬活性，顯著增加癲癇發作的發生率[29]。腦缺血時，神經膠質細胞內的碳酸酐酶不足，導致細胞內酸堿失衡，而細胞外興奮性神經遞質谷氨酸水平升高，抑制性神經遞質GABA水平下調，改變細胞內外鈉、鉀離子濃度平衡，使得神經細胞興奮閾值降低，易于放電，成為敏感的“癲癇細胞”，誘導癲癇發作[30]。

3 治療原則

3.1 降糖治療

DM的治療除運動、控制飲食等物理治療外，藥物治療以胰島素及其類似物注射治療，口服磺脲類、雙胍類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動劑、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類胰島素促分泌劑及胰島素增敏劑為主。

胰島素參與調節大腦葡萄糖代謝、突觸活動及多種神經細胞的生理活動[31]。研究發現癲癇患者及大鼠動物模型中常伴有鋅-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein, ZAG)的降低，而胰島素可以通過作用于胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors-1, IGF-1)受體誘導ZAG表達增加，抑制癲癇發作和異常放電，發揮抗神經元氧化應激作用[32]，提示胰島素對癲癇存在調控作用。此外，低劑量鼻內胰島素給藥能增加GABA水平和海馬體的興奮性，降低自發性、復發性癲癇發作和癲癇放電的頻率，但較大劑量的鼻內胰島素則會增加癲癇的發作風險[33]。

雙胍類降糖藥二甲雙胍可以激活AMPK通路，抑制mTOR信號傳導，并改善mTOR過度激活誘導的癲癇持續狀態[34]。二甲雙胍還可以使谷氨酸和GABA的水平正?；?，降低IL-1β、TNF-α和NF-κB等炎癥因子水平，降低癲癇發作易感性，促進癲癇發作終止，并減少癲癇發作的次數和持續時間[35]。GLP-1是一種具有生長因子樣和神經保護特性的激素。GLP-1受體缺陷小鼠表現為神經元興奮性增加，癲癇發作閾值降低[36]。GLP-1類似物利拉魯肽可以改善谷氨酸能和GABA能神經遞質系統失衡，降低癲癇發生風險[37]。噻唑烷二酮類降糖藥吡格列酮，也被報道存在神經保護作用。研究發現吡格列酮能夠改善癲癇小鼠的大腦葡萄糖代謝、mTOR信號傳導紊亂，降低神經生長因子水平，減少癲癇發作損傷[38]。

3.2 抗癲癇治療

抗癲癇藥物卡馬西平聯合托吡酯能夠有效降低癲癇合并DM患者的癲癇發作次數、血糖水平、復發和不良反應情況，進而提升其臨床總有效率[39]，提示抗癲癇治療在改善癲癇發作的同時可降低血糖水平，亦可減少不良反應的發生。左乙拉西坦、卡馬西平、托吡酯聯合治療能夠大幅提升難治性癲癇伴發DM患者的臨床總有效率，且不良反應的發生率更低[40]，這說明抗癲癇治療能夠有效改善伴發DM的難治性癲癇，且安全有效。

值得注意的是，抗癲癇治療亦具有兩面性，其在改善DM的同時，長期的抗癲癇治療也有引發或加重DM的可能?？拱d癇藥物丙戊酸鈉具有降低空腹血糖濃度的效應，而長期服用則會導致肥胖、高胰島素血癥和血清甘油三酯濃度升高，增加T2DM的發生風險[41-42]。這提示部分抗癲癇藥物長期使用存在對DM的誘導作用。此外，對于難治性癲癇的另一種治療手段迷走神經刺激術，已被證實能夠明顯改善DM大鼠的高血糖狀態，提高大鼠的血清胰島素濃度，但長期的迷走神經刺激治療則會因抑制胰島素分泌和糖耐量減低而加重DM的進展，這亦說明了抗癲癇治療在調控血糖的同時，對DM進程的負向作用[2,43]。

4 總結

近年來，DM和癲癇的共病現象越來越多，二者間的相關性也逐漸被認識。DM引起的持續的糖代謝紊亂可能會通過誘導神經遞質系統失衡、炎癥因子表達水平增加、氧化應激及腦血管損傷等機制，增加癲癇的發生風險。DM共病癲癇的原因仍未完全明確，還有待進一步的研究探索。針對DM共病癲癇的治療，患者平時應注意血糖的控制，降低DM并發癲癇的發生風險。而對于癲癇發作時的DM患者，應監測血糖波動，選擇對DM進展影響盡可能小的抗癲癇藥物?？傊?，對于DM與癲癇之間相關性的研究，有助于提高醫務工作者采取合適的治療措施和預防手段，來預防和減少DM共病癲癇的發生發展。