樹脂基窩溝封閉劑材料的研究進展

張 銘 綜述 孫 皎 汪 俊 審校

（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院兒童口腔科，口腔材料科* 上海交通大學口腔醫學院，國家口腔醫學中心 國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研究所，上海 200011）

齲病是一種常見口腔慢性疾病，對全球人口健康構成重大負擔。在6 歲以上兒童和青少年中，齲齒的發生主要集中在后牙的咬合面，其中窩溝齲占恒磨牙所有齲齒的90%[1]。窩溝封閉劑是預防兒童和青少年齲齒的重要防齲材料，它可以滲入牙釉質的窩溝點隙，固化后形成阻隔細菌的屏障。多項研究已經證明，窩溝封閉劑能有效預防齲病的發生[2-6]。目前在臨床上主要使用兩種類型的窩溝封閉劑：樹脂基封閉劑和玻璃離子封閉劑[7]。由于樹脂基窩溝封閉劑具有操作便捷、物理性能穩定、與牙齒外觀更匹配以及更高的保留率等優點，已成為目前臨床上預防窩溝齲最常用的封閉劑。本文就樹脂基窩溝封閉劑材料近幾年的研究進展作一綜述。

1 樹脂基封閉劑材料的主要成分、分類和存在問題

1.1 組成成分

樹脂基窩溝封閉劑的組成包括有機樹脂基質、稀釋劑、無機填料、光引發劑和輔助劑等[3]。有機樹脂基質是封閉劑的主要成分，目前應用最多的是雙酚A-甲基丙烯酸縮水甘油酯（Bis-GMA）和氨基甲酸酯雙甲基丙烯酸酯(UDMA)。稀釋劑是能與樹脂基質混溶性的單體，加入以降低樹脂粘度，目前最常用的是三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）。無機填料主要由硅烷化硅石等無機粒子構成，其作用包括提高材料的力學性能、X射線阻擋功能，減少樹脂的聚合收縮，以及改善材料的熱膨脹系數等。光引發劑體系主要由光引發劑（CQ）和胺類助引發劑組成，它們通過吸收特定波長的光能，產生自由基、陽離子等，進而觸發單體的交聯固化過程。輔助劑（如著色劑、氟化物、涂料等）可用于提升封閉劑的性能、優化其外觀等。

1.2 分類

樹脂基封閉劑通?？梢酝ㄟ^粘度、聚合方式和透明度3 種方式進行分類[8]。根據粘度，樹脂基封閉劑可以分為有填料和無填料兩種類型。填料的添加可以增加硬度、抗壓強度和耐磨性，但可能會改變其滲透能力。無填料的樹脂封閉劑具有較低的粘度，能更好地滲透并保留在牙面的點隙裂溝中[9]。根據聚合方式，樹脂基封閉劑已經發展出四代產品，從第一代的紫外光引發和第二代的化學固化，到第三代的可見光固化體系，現在在第三代的基礎上增加了氟化物，形成了第四代含氟窩溝封閉劑[10]。根據透明度樹脂基封閉劑可以分為不透明型和透明型[11]。在臨床操作和檢查過程中，不透明型窩溝封閉劑更容易觀察和發現，而透明型封閉劑可以是完全透明的，也可以是粉紅色或琥珀色。

1.3 臨床應用中遇到的問題

盡管樹脂基封閉劑在臨床上得到了廣泛應用，但仍存在有待解決的問題：（1）微滲漏：微滲漏是導致臨床封閉失敗的主要原因之一。由于樹脂材料在固化時會產生聚合收縮，這將導致固化后的封閉劑與牙體組織之間形成微小縫隙，使口腔中的細菌、液體等能夠滲透到封閉劑的內部或其下方，從而影響封閉的效果。（2）生物安全性問題：在樹脂基窩溝封閉劑固化時，部分單體可能未完全聚合并殘留于樹脂中，這些未聚合的單體可能從樹脂中溶出，進而釋放到口腔，對人體造成潛在危害[12-13]（3）抗菌和再礦化性能不足：樹脂基材料比其他材料更容易導致口腔菌斑和生物膜的積累[5,14-15]，而市場上的傳統商用封閉劑除了添加少量的氟化物外，幾乎沒有顯著的抗菌或再礦化性能。

2 樹脂封閉劑材料的潛在生物毒性研究

窩溝封閉劑主要用于13 歲以下的兒童和青少年，由于封閉劑材料會直接與口腔接觸，因此全面了解其生物相容性和毒性至關重要。目前市場上的樹脂基封閉劑的樹脂基質最常見的是雙甲基丙烯酸雙酚A 甘油酯（Bis-GMA），它是由雙酚A 通過酯化反應得到的[16]。Bis-GMA 本身并不直接釋放雙酚A，但在口腔環境中，它可以通過與唾液中的酶進行水解反應來釋放雙酚A。雙酚A（又名BPA）是一種具有類雌激素效應的工業化學品，對人類，特別是低齡患者，可能存在影響生育和生長發育的潛在毒性[12]。已有研究指出樹脂基牙科材料可能對牙體牙髓細胞、成纖維細胞以及人體的生殖和發育系統產生潛在毒性[17]。有學者系統性回顧了在牙科治療前后尿液中雙酚A 水平的研究[18]，結果顯示雙酚A 水平在治療后的24 h 內上升。此外，Siemon 等[19]人在研究唾液和細菌降解Bis-GMA 和Bis-EMA 單體時，也觀察到雙酚A 的增加。同時封閉劑最常用的稀釋劑是TEGDMA，TEGDMA 作為小體積的柔性直鏈分子更容易從樹脂基質內部釋放并引起細胞毒性反應。因此，在改進封閉劑材料的過程中，尋找雙酚A和TEGDMA 的替代材料非常重要。

3 高生物安全性封閉劑材料的研究

雙酚A 的類雌激素效應可能影響人體的內分泌水平和生長發育，因此人們開始尋找一些合成生物基結構的單體或聚合物來替代BPA，提高封閉劑材料的生物安全性和可持續性。常見的生物基結構有丁香酚、異山梨醇等。丁香酚是從丁香油中提取的天然芳香化合物，具有抗菌、抗氧化和抗炎等活性。孫一男等[20]人以純天然產物丁香酚為原料，合成了兩種具有低雌激素效應的生物基二（甲基）丙烯酸酯單體（BCF-EA、BCFGMA），并將其制備成相應的牙科樹脂進行理化性質和細胞毒性測試，結果顯示新型BCF-EA 基和BCF-GMA 基牙科材料的各種理化性能和細胞活力均優于Bis-GMA 基材料。異山梨醇（Isosorbide)是一種從淀粉中提取的糖基分子，被美國食品藥品監督管理局（FDA）歸類為 "無毒性、生物來源且可生物降解 "物質。一項研究[16]合成了異山梨酯衍生物ISDB，以替代窩溝封閉劑材料中的Bis-GMA。實驗結果顯示，基于ISDB 的封閉劑具有與商業封閉劑相當的理化性能，而且在基于ISDB 的材料中未檢測到雌激素標志物和BPA 的釋放。

4 抗菌樹脂基窩溝封閉劑材料的研究

傳統的樹脂基封閉劑通過添加氟化物來抑制脫礦過程并誘導牙齒再礦化，但根據以往的研究，氟化物的抗菌活性是有限的[21]。由于生物膜積累和邊緣微滲漏等問題，樹脂基材料可能為細菌入侵提供通道。因此，增強封閉劑的抗菌特性對于防止微環境中殘留細菌的增殖和破壞，以及抑制細菌黏附到牙齒表面非常重要。目前的研究表明，樹脂基封閉劑包含多種類型的抗菌添加劑，本文將其分為三大類進行討論。

4.1 添加無機抗菌成分

無機抗菌劑主要由無機物質構成，通過多種方式和機制抑制或殺死微生物，例如在微生物表面沉積，通過釋放離子破壞細胞壁和膜，以及通過產生活性氧物引發的毒性機制等。目前添加的無機抗菌劑主要集中在金屬顆粒材料，如銀[22]、氧化鋅[23]和二氧化鈦[24]等。一項研究[25]合成了新型銀納米復合材料，并將其添加到商用封閉劑中，然后評價其體外和體內的力學性能和生物安全性。結果顯示，在力學性能沒有顯著改變的同時，新型封閉劑對常見口腔細菌生物膜有較強的抗菌作用。

4.2 添加非季銨鹽類有機抗菌成分

非季銨鹽類有機抗菌成分具有直接抑制或殺死微生物的特性，例如洗必泰。一項研究[26]使用了裝載氯己定的納米管并將其添加到商用封閉劑中，然后評估了封閉劑的窩溝浸潤能力和微生物生長抑制區。結果顯示，與對照組相比，添加了洗必泰的封閉劑組形成的生物膜顯著減少。Tran[27]等人通過將有機硒(R-Se)聚合到封閉劑中，結果表明，當硒濃度為0.25%及以上時，含有機硒的封閉劑可以減少多種細菌生物膜的形成。

4.3 添加季銨鹽類抗菌有機化合物

季銨鹽甲基丙烯酸酯（QAMs）是一類具有廣譜抗菌作用的陽離子化合物。季銨鹽甲基丙烯酸酯抗菌的機制主要是，其帶正電荷的季銨基團能夠與帶負電荷的細菌胞膜發生作用，破壞電荷平衡，影響蛋白質活性并對DNA 造成損害，最后導致細菌的溶解死亡。與釋放型抗菌材料相比，QAMs 能與樹脂基質共聚，從而使其自身交聯在聚合物網絡中，以此延長其抗菌能力[28]。一項研究[29]在商用窩溝封閉劑中添加了改性的季銨單體二甲基氨基十二烷基甲基丙烯酸酯（DMADDM），并進一步研究了其對唾液生物膜反應和力學性能的影響。結果顯示，DMADDM 的加入改進了材料的抗菌和抗微生物老化效果，表現出持久的抗菌作用。Albeshir[30]等人通過添加甲基丙烯酸二甲胺基十六烷基酯（DMAHDM）和無定形磷酸鈣納米顆粒（NACP），研發了一種新型的、具有抗菌特性的、低收縮應力的流動性納米復合材料，并對其機械性能和口腔生物膜特性進行了研究。結果顯示，與商用復合材料相比，在力學性能相當的情況下，新型復合材料能降低唾液微觀生物膜菌落形成的單位值，這提示了其在防止齲病中作為窩溝封閉材料的潛力。

5 再礦化樹脂基封閉劑的研究

齲病的形成是一個包括脫礦和再礦化循環的動態過程。目前常用的方法是將磷酸鈣(CaP)、氟化物(F)、氮化硼納米管(BNN)、硅酸鈣(CS)和羥基磷灰石(HAP)等添加到樹脂基封閉劑中，以提高其再礦化能力[31]。一些研究[32]將水合硅酸鈣(hCS)加入到樹脂封閉劑中，并對其酸中和、鈣離子釋放以及機械和物理性能進行了研究。結果顯示，與對照組相比，添加了水合硅酸鈣的封閉劑具有更優良的鈣釋放性能和酸中和能力。Memarpour 等[33]對含無定形磷酸鈣(ACP)的窩溝封閉劑中鈣離子和磷酸根離子的釋放情況進行了評估，并測定了這些離子在含酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣(CPP- ACP)溶液中的再釋放能力。結果顯示，在pH 值較低的環境中，含ACP 的窩溝封閉劑的鈣離子和磷酸根離子的初始釋放量更大。

6 總結和展望

樹脂基窩溝封閉劑是兒童和青少年重要的防齲材料之一，封閉劑能夠滲入牙釉質的窩溝點隙，形成防護屏障，有效預防齲病的發生。然而，它們仍面臨微滲漏、生物安全性、抗菌和再礦化性能不足等問題，需要進一步研究和改進。

未來樹脂基窩溝封閉劑的發展重點可能在以下幾個方面：（1）開發生物基合成的替代物質，以減少對雙酚A 和TEGDMA 等有潛在毒性的材料的依賴，進而改進樹脂基材料的生物安全性；（2）開發更強大的抗菌樹脂基封閉劑，以有效減少微生物生長和細菌附著；（3）開發能提高封閉劑的再礦化能力的窩溝封閉劑，通過添加磷酸鈣、氟化物等成分，以促進齲病初期脫礦的恢復?？傊?，樹脂基窩溝封閉劑研究是一個前景廣闊的領域，有待進一步深入探索和研究。