基于網絡藥理學的中醫藥治療股骨頭壞死的研究進展

任行全　柴威濤　郭成龍　魏玉嬌

[ 關鍵詞] 股骨頭壞死；網絡藥理學；中藥；分子機制

[ 中圖分類號] R274.9 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0043-04

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH），是由多因素所致股骨頭靜脈淤血、動脈血運受損或中斷，進而導致骨細胞缺血、死亡，最終發生股骨頭塌陷的一種進行性慢性疾病，臨床上常表現為髖部疼痛、髖關節功能障礙等癥狀[1]。目前，ONFH 的治療方式包括手術、化學藥物以及中醫藥治療，其中化學藥物包括雙膦酸鹽、抗凝劑、血管擴張劑與他汀類藥物等[2]。雙膦酸鹽通過抑制壞死區周圍發生的骨轉換增加來預防早期ONFH 患者的股骨頭塌陷，但口服雙膦酸鹽藥物會發生食道或胃刺激等副作用和下頜骨壞死等不良反應[3]；抗凝劑和血管擴張劑則是通過改善股骨頭壞死區的彌散性血管內凝血，減少血栓形成，進而延緩ONFH 的進展，但還需考慮服用藥物發生出血等嚴重不良反應[4]；他汀類藥物通過阻斷膽固醇合成來降低血脂水平，從而改善ONFH 癥狀，有研究表明，長期使用他汀類藥物可能會增加糖尿病的發病率，損害肝臟并誘發認知障礙[5]。中醫藥治病遵從從本論治，調節人體五臟六腑陰陽平衡，使正氣內存、御邪于外，延緩病程發展，在一定程度上可彌補化學藥物治療的不足。近年來，中醫藥防治ONFH 的臨床研究越來越多，且療效顯著。鄧攀等[6] 發現ONFH 患者應用髓芯減壓手術聯合桃紅四物湯治療，觀察組髖關節功能評分顯著高于對照組，提示桃紅四物湯輔助治療ONFH 能改善疼痛，提高髖關節功能和活動度；李凱杰等[7] 研究發現，健步虎潛丸加減治療后ONFH患者臨床癥狀明顯改善，提示其可能具有修復髖關節功能、緩解患者疼痛的作用。綜上所述，中醫藥在防治ONFH 的方面療效確切，無明顯不良反應，具有獨特優勢，但其具體作用機制尚未闡釋明確。

網絡藥理學是基于系統生物學、基因組學、蛋白組學等學科理論，揭示“藥物- 靶點- 疾病”相互作用關系，進而預測藥物防治疾病的作用機制[8]，在這過程中所體現的整體性、系統性與中藥多成分、多靶點的特點具有一致性，因此被廣泛用于研究中藥及其復方作用的分子機制[9]。本文主要基于網絡藥理學研究，對單藥、藥對和復方防治ONFH 的研究進行綜述，旨在對中醫藥防治ONFH 的發病機制有更清晰的認識，以期為后續研究提供理論依據。

1 中醫藥防治ONFH研究概述

1.1 ONFH病因病機

ONFH 的病名不存在于歷代醫學典籍中，根據其臨床表現，中醫將其歸屬“骨痹”“骨痿”等范疇?！端貑枴らL刺節論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”，提出了骨病的特點，以及遇到外來寒邪的病因?！端貑枴ゐ粽摗份d：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”，大熱傷陰，腎精虧損，髓海不足，則發骨痿。古代醫家認為，腎氣虛，脾胃弱是出現ONFH 的重要因素，而在ONFH的辨證過程中，“痰”“瘀”“虛”對疾病發生發展的影響不容忽視，因此，中醫藥治療ONFH 強調以活血化瘀、補腎健脾為主[10]。

1.2 中醫藥防治ONFH機制

近年來研究發現，補腎活血類中藥可能通過調節Wnt/β- 連環蛋白（Wnt/β-catenin）、低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）、骨保護素（osteoprotegerin，OPG）/ 核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）受體活化因子配體（receptor activatorof nuclear factor-κB ligand，RANKL）/NF-κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）、跨膜受體蛋白等多條信號通路，以修復股骨頭壞死血管、恢復骨重構與吸收失衡、調節間充質干細胞分化，進而干預ONFH 的進展。除此之外，活血化瘀、健脾補腎類中藥在防治ONFH 的機制方面也有研究。如：淫羊藿苷可有效預防激素誘導的ONFH 的發生，同時可保護股骨頭微血管內皮細胞，抑制骨微血管內皮細胞的凋亡，促進新生血管的生成[11]。健脾補腎方可能通過調控骨形態發生蛋白2、轉化生長因子-β 的表達，促進BMSCs 定向成骨分化，從而有效改善ONFH 癥狀[12]。桃紅四物湯可通過提高骨內血管內皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）與Runt 相關轉錄因子2 蛋白表達，促進成骨細胞增殖與分化，進而抑制破骨細胞的功能活動[13]。

綜上所述，單味中藥及中藥復方防治ONFH 機制都具有多靶點、多通路的特點。除此之外，中藥藥對作為歷代醫家的經驗總結，其組成簡單卻具備配伍的基本特征，雖然在骨科臨床中應用較少，但作為復方的最小組成單位，對其藥理機制研究也必不可少。

2 網絡藥理學在中醫藥防治ONFH中的研究

2.1 單藥研究

章曉云等[14] 從淫羊藿中篩選了的23 個有效成分及230 個有效靶點，通過疾病數據庫預測1612 個ONFH 的治療靶點，交叉后獲得了133 個ONFH 治療靶點，網絡關系分析表明淫羊藿可能通過調節細胞增殖、凋亡、抗缺氧和免疫反應等途徑發揮治療ONFH 的作用。農焦等[15] 從三七中篩選出槲皮素、人參皂苷Rh2 單體、人參皂苷F2、β- 谷甾醇等8 個活性成分與ONFH 取交集后，得到絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶、NF-κB、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-1 受體相關激酶1 等98 個關鍵靶點，這些關鍵靶點主要涉及磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B，PI3K/Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、NF-κB 等關鍵信號通路。田濤濤等[16] 發現杜仲中活性成分可能通過調節前列腺素內過氧化物合酶1、B 淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和氧磷酯酶1 等相關靶點來防治創傷性ONFH，這些關鍵靶點主要參與骨代謝平衡、血管新生和炎癥反應等生物過程。翟建勝等[17] 運用網絡藥理學分析得出牛膝主要通過參與調控血管生成、調節骨代謝與抑制炎癥反應等生物功能影響ONFH 的發生發展，其中主要涉及Wnt/β-catenin 和OPG/RANK/RANKL 等信號通路。郭雪峰等[18] 以網絡藥理學為基礎，初步探索和驗證了水蛭多成分、多靶點、多途徑防治ONFH的作用機制，其關鍵蛋白靶點通過參與成骨細胞的增殖和分化、調節成骨- 破骨細胞代謝的平衡，還可調節免疫、炎癥、自噬等干預作用影響骨微環境，以達到控制ONFH 發生發展的目的。

2.2 藥對研究

研究發現，桃仁- 紅花藥對的有效成分可能通過調節VEGF、血管內皮生長抑制因子、C 反應蛋白、Bcl-2 等關鍵靶點來治療ONFH，主要涉及的信號通路包括分泌性糖蛋白信號通路、黑素生成信號通路和VEGF 信號通路等[19]。肉蓯蓉- 巴戟天藥對[20] 的關鍵成分槲皮素、β- 谷甾醇作用的主要靶點有核受體輔激活因子1、鈣激活鉀通道蛋白α1、TNF-α、IL-10 等，這些靶點可能通過調節HIF-1、TNF 等信號通路，介導細胞凋亡、脂質代謝異常、活性氧反應等生物過程來達到改善ONFH 的作用。丹參- 骨碎補藥對[21] 治療ONFH 的主要環節有調節細胞基因表達、抗氧化應激反應、抗炎癥因子等生物過程，主要涉及的信號通路有PI3K/Akt、MAPK及IL-17 信號通路。

2.3 中藥復方研究

補腎活血復方[22-23] 可通過調節雌激素、TNF、VEGF、P13K/Akt 等信號通路起到降低骨丟失、促進血管再生、抑制成脂分化作用，推測該復方主要通過調節細胞異常增殖、改善脂類代謝和調節血管再生來達到治療ONFH 的目的。圣愈湯的通路富集分析結果包括HIF-1、IL-17、TNF 等信號通路，涉及炎癥反應、氧化應激和血管生成調節等生物過程[24]。陽和湯[25] 防治ONFH 的作用機制主要通過影響HIF-1、TNF 及PI3K/Akt 等途徑，參與免疫炎癥反應、骨代謝和血液循環供應等生物過程，從而達到緩解ONFH 病情進展的目的。

3 總結

綜上，網絡藥理學分析顯示，中醫藥主要通過調節骨代謝、脂代謝、血管新生及免疫炎癥反應來達到防治ONFH 的作用，其中常涉及的通路主要有Wnt/β-catenin、OPG/RANK/RANKL 及PI3K/Akt 等，這與已有研究的結論一致[26]，這也說明網絡藥理學在解釋中醫藥防治疾病的分子機制方面有其獨特能力。雖然網絡藥理學在揭示中醫藥防治疾病的機制有其優勢，但現階段的研究過程中仍存在不足之處：如中藥數據庫中有效成分的信息不能及時更新，有些甚至陳舊，中藥的功效與其成分濃度存在強弱之分，而現有研究很少考慮中藥成分的量效關系，中藥復方中多種藥物發生著復雜的作用關系，不能簡單將每種藥物疊加起來作為物質成分，目前獲取的藥物成分和作用靶點有限，不能完全揭示其作用機制，且缺少實驗驗證，是否就這些靶點起作用，也很難下定論。相信隨著科技的進步，數據庫的不斷完善，對數據挖掘方法的進一步探討以及各學科相互滲透融合，必能做出更多的研究給予驗證其真實性，使網絡藥理學在中醫藥領域作出更大貢獻。